sdf-1α在脑缺血亚急性期的作用及机制研究

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1、上海交通大学博士学位论文SDF-1α在脑缺血亚急性期的作用及机制研究博士研究生：李亚宁学号：0120829016导师：王永亭教授所在单位：生物医学工程学院答辩日期：2015.5.22授予学位单位：上海交通大学万方数据万方数据DissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityfortheDegreeofPhilosophyDoctorTheRoleandMechanismofSDF-1αduringPost-acutePhaseofIschemicStrokeCandidate:LiYaningStudentID:0120829

2、016Supervisor:ProfessorWangYongtingAcademicDegree:DoctorofPhilosophySpeciality:BiologyDegree-Conferring-Institution:ShanghaiJiaoTongUniversity万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据上海交通大学博士学位论文SDF-1α在脑缺血亚急性期的作用及机制研究摘要脑缺血可导致神经血管系统的不可逆损伤，但急性干预只在发病后4.5小时内有效。基质细胞衍生因子SDF-1（CXCL12）是一个趋化因子，在神经血管系统发育时期起重要调节作

3、用，主要通过促进神经干细胞的迁移和调节神经轴突的导向，同时能够募集内皮祖细胞（EPC）参与血管新生。脑缺血后，内源性的神经血管系统修复不足以恢复动物的神经行为学功能，主要是由于内源性的干/祖细胞不能有效的迁移到缺血周围区分化成为成熟的细胞参与神经血管系统的修复。本论文主要研究SDF-1基因治疗和SDF-1基因修饰的EPC细胞移植治疗在脑缺血亚急性期的作用及机制。在小鼠大脑中动脉阻塞一周后的脑缺血周围区，立体定位注射腺相关病毒（AAV）介导的SDF-1基因治疗脑缺血小鼠，研究SDF-1在脑缺血亚急性期神经和血管修复中的作用，及SDF-1介导的神经血管修复机制。结果表明AAV-

4、SDF-1基因治疗能够显著改善动物的神经行为学功能，减小脑萎缩体积，促进神经再生和血管新生。AMD3100阻断SDF-1/CXCR4信号通路，即消除了AAV-SDF-1的基因治疗效果。SDF-1/CXCR4激活了下游的AKT，ERK，p38信号通路，但不激活JNK信号通路。同时发现脑缺血亚急性期SDF-1基因治疗能够促进少突胶质祖细胞（OPC）的增殖和向缺血周围区的迁移，同时能够保护轴突髓鞘的完整性。利用慢病毒（LV）介导的SDF-1和GFP（对照）病毒，感染人脐带血来源的I万方数据上海交通大学博士学位论文EPC，得到EPC-SDF-1和EPC-GFP细胞。立体定位注射EP

5、C-SDF-1，EPC-GFP，LV-SDF-1及PBS至大脑中动脉阻塞一周后的小鼠脑缺血周围区，进而研究EPC-SDF-1细胞移植对脑缺血动物的作用。结果表明，EPC-SDF-1细胞移植能够明显改善动物的神经行为学功能，减小动物的脑萎缩体积，保护血管，促进血管新生和神经再生，效果优于单纯SDF-1基因和EPC-GFP细胞治疗。体外研究表明，EPC-SDF-1细胞能够增加VEGF蛋白的表达，具有更高的成血管能力和细胞活性。终上所述，本文主要围绕SDF-1基因及EPC-SDF-1细胞移植，在脑缺血亚急性期的作用及机制展开研究。提示SDF-1基因和EPC-SDF-1细胞治疗有潜

6、力成为治疗脑缺血亚急性期的有效措施，有利于扩大脑缺血治疗的时间窗。关键词：SDF-1；神经再生；血管新生；白质修复；内皮祖细胞II万方数据上海交通大学博士学位论文TheRoleandMechanismofSDF-1αduringPost-acutePhaseofIschemicMouseBrainABSTRACTIschemicstrokeleadstoirreversibleneurovasculardamagebothingraymatterandwhitematter,andtheacuteinterventionsofstrokeareoftenchallenged

7、byanarrowtreatmentwindow.Stromal-derivedfactor1(SDF-1,alsoknownasCXCL12)isachemokine.Itmodulatesneurovascularsystemdevelopment,particularlyaffectsneuralcellmigrationandaxonguidanceandrecruitsendothelialprogenitorcells(EPCs)forangiogenesis.Endogenousrepairofthe