4egi-1诱导细胞凋亡抑制鼻咽癌细胞增殖活性的分子机制研究

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1、万方数据中图分类号UDC硕士学位论文学校代码105334EGI一1诱导细胞凋亡抑制鼻咽癌细胞增殖活性的分子机制研究Studyofthemolecularmechanismonthe4EGI-1inhibittheNPCcelllineproliferationbyinducingcellapoptosis作者姓名：李姣学科专业：基础医学研究方向：病理学与病理生理学学院(系、所)：湘雅二医院指导教师：范松青教授中南大学二。一四年五月l印彩／’万方数据原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文

2、中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：越日期：坐年』月茸日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它于段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网

3、络向社会公众提供信息服务。作者签名：彼导师口期：芝毕年土月季日万方数据本课题受如下基金资助：国家自然科学基金项目，项目号：81071820；81272566万方数据学位论文中文摘要4EGI．1诱导细胞凋亡抑制鼻咽癌细胞增殖活性的分子机制研究摘要：【目的】鼻咽癌(NasopharyngealCarcinoma，NPC)是中国南方地区最为常见恶性肿瘤之一。目前以放化疗为主的治疗仍不能有效的阻止鼻咽癌的复发、转移。真核细胞翻译起始因子一4E(Eukaryoticinitiationfactor4E，elF4E)为帽状依赖性翻译过程中的限速因子，elF4E／

4、eIF4G复合物的组装在翻译起始阶段的基因表达调控中起关键性作用。这一复合物受真核翻译起始因子4E结合蛋白(4EBPs)调节，4EBPs与elF4G竞争性地连结至elF4E。正常细胞中，非磷酸化状态的4EBPs与elF4E结合，限制elF4E／elF4G复合物的组装，从而抑制帽状依赖性翻译，影响肿瘤相关蛋白质的翻译。小分子化合物4EGI—l能干扰elF4E／elF4G的相互作用，有效地增加4EBPl与elF4E结合，下调eIF4E调控的翻译起始依赖性肿瘤相关蛋白的表达，抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋产。我们前期研究发现4EGI一1具有增加DR5蛋白表达

5、和下调c—FLIP蛋白表达，增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Tumornecrosisfactor—relatedapoptosisinducingligand，TRAIL)诱导肺癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用的功能。但未见4EGI一1在鼻咽癌中的研究报道。基于上述前期研究结果，我们研究4EGI一1对鼻咽癌细胞增殖活性的影响，探讨4EGI—l在鼻咽癌中作用的具体分子机制；分析DR4和DR5蛋白表达与鼻咽癌临床病理特征的相关性，为鼻咽癌的靶向治疗和分子靶标的研究提供科学依据和理论基础。【方法】(1)不同浓度的4EGI一1处理鼻咽癌细胞，流式细胞学检万方数据

6、学位论文中文摘要测鼻咽癌细胞凋亡率，Westernblotting检测c-PARP、Caspase一8、DR5、HIF．1a、p-4EBPl和DR4蛋白的表达，平板克隆形成检测4EGI一1对鼻咽癌细胞的放疗增敏效果。(2)免疫组化检测DR4和DR5在鼻咽癌组织中的蛋白表达水平。【结果】(1)4EGI．1诱导鼻咽癌细胞凋亡，显著抑制鼻咽癌的增殖活性；(2)4EGI．1增加鼻咽癌细胞c—PARP、Caspase8、DR5和HIF—lct蛋白的表达，降低p-4EBPl和DR4蛋白表达；(3)4EGI．1增加2Gy和4Gy放射剂量治疗鼻咽癌细胞的疗效，增敏比

7、为1．195；(4)临床III—IV期鼻咽癌组织中DR5蛋白表达显著低于临床I—II期鼻咽癌。(5)伴有淋巴结转移的鼻咽癌组织中DR5蛋白阳性表达率低于无淋巴结转移者，鼻咽癌转移灶的DR5阳性表达也显著低于与其匹配的原发鼻咽癌。(6)多因素回归分析结果也显示DR5蛋白表达与鼻咽癌淋巴结转移状况显著相关。【结论11、4EGI一1诱导鼻咽癌细胞凋亡抑制鼻咽痛细胞的增殖活性；4EGI一1增加放射治疗鼻咽癌细胞的疗效。2、4EGI—l促进鼻咽癌细胞过表达DR5，c—PARP和Caspase8，通过激活死亡受体通路诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。3、DR5蛋白表达

8、降低促进鼻咽癌淋巴结转移和鼻咽癌患者的临床进展；DR5蛋白表达可作为评估鼻咽癌淋巴结转移和治疗的分子标志物。