苦参碱引起内质网应激的机制及相关药效的研究

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2011010001苦参碱引起内质网应激的机制及相关药效的研究所院：姓名：指导教师：学科专业：研究方向：完成日期：医药生物技术研究所欧秀元何琪杨教授微生物与生化药学分子药理学2014年5月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明

2、确的说明并表示谢意。学位论文作者签轹磁儿签郑飙y’蛑明／日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解j量塞迹塑医堂睦有关保存、使用学位论文的管理办法。有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权j匕塞迹塑医堂瞳可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：溯元抖醐一∥刈月／日学位论文作者毕业后去向：工作单位：通讯地址：导师签名：听法物签字日

3、期：刀f够年／月罗日电话：邮编：北京协和医学院博士论文目录目录目勇乏⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯I中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3缩略语⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7材料与

4、方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2l第一部分：MAT引起内质网应激的机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2l1MAT对细胞增殖的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2l2MAT诱导细胞凋亡的现象⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯232．1MAT诱导染色体凝集⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯242．2MAT诱导细胞凋亡⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2

5、52．3MAT诱导细胞内ROS升高⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．262．4MAT引起细胞内线粒体膜电位降低⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯262．5MAT对凋亡相关蛋白的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯272．6MAT抑制ERK和AKT激酶的磷酸化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯283MAT抑制细胞自噬的机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯293．1MAT诱导细胞自噬的特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯293．2MAT抑制自噬晚期过程⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯333．3MAT抑制自噬并引起细胞凋亡⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯343．4MAT诱导的膜泡与典型自噬泡的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯354MAT引起内质网应激的机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯454．1衣霉素诱导的内质网应激⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．454．2MAT激活内质网应激⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯464．3MAT激活内质网应激信号通路激酶⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯474．4MAT诱导的内质网应激、凋亡和自噬的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯⋯494．5自噬晚期抑制剂CQ不诱导内质网应激⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5l4．6下调CHOP增强MAT的凋亡诱导作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯524．7内质网应激抑制剂4-PBA对MAT诱导内质网应激的影响⋯⋯⋯⋯⋯．53北京协和医学院博士论文目录第二部分：影响MAT敏感性的因素及其它结构类似物的药效作用⋯⋯⋯⋯⋯56l不同细胞中p53和GRP78的表达差异⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．562敲低GRP78的表达增强MAT的敏感性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯573敲低p53的表达

8、增强MAT的细胞毒性作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．584苦参碱结构类似物对膜泡和自噬的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯595MAT增效抗肿瘤药物的药效⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60第三部分：MAT阻断细胞G1期的机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61lMAT诱导细胞Gl期周期阻滞⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6l2MAT对HepG2细胞周期相关蛋白表达的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．623MAT诱导的周期阻滞不引起细胞衰老⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯