肺脏上皮细胞中wntβ-catenin负反馈调节bcg诱发tlr信号活性的作用机制研究

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1、肺脏上皮细胞中Wnt／B—catenin负反馈调节BCG诱发TLR信号活性的作用机制研究AresearchofWnt／B—cateninsignalinginalveolarepithelialcellsnegativefeedbackregulatingtheactivityofBCGinducedTLRsignalmechanism(选题来源：国家自然科学基金资助项目No．31172278)学位申请人：虿娟指导教师：塞9瞳明数援合作指导教师：至一要—量趱申请学位门类级别：理堂亟士专．业名称：生

2、物丝堂皇盆王生塑堂研究方向：邀生物墨基国王猩所在学院：生金型堂堂瞳论文完成日期：2014生03月独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得宁夏大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：多媚时间：如胁年6月弓日关于论文使用授权的说明本人完全了解宁夏大学有关保留、

3、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意宁夏大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。(保密的学位论文在解密后应遵守此协议)研究生签名：乃均时间：列中年4月；E1导师签名：厉问：肋，∥年多月钐日摘要结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis，Mtb)是典型的胞内寄生菌，肺泡巨噬细胞作为免疫调：1，细胞和效应细胞，在感染过程中通过吞噬、抗原递呈和分泌多种细

4、胞因子等功能来调控机体炎症反应和免疫应答。近年来研究发现，肺泡II型上皮细胞【AlveolarepithelialtypeIIcells，AECII)与巨噬细胞一样也是结核病原菌最先侵染的靶细胞：AECII除了在肺脏的正常细胞更新和损伤修复过程中可增殖分化为肺泡I型和II型上皮细胞，并合成和分泌肺表面活性物质，维持肺泡内外液体平衡，还在肺脏抵御外源微生物感染中具有重要的免疫调节的作用，这一作用使AECIi细胞成为人们研究的热点之一。在AECII细胞应对外源微生物(如结核分枝杆菌)感染中，受到多种信

5、号网络的复杂调控，具体的凋控机制仍在研究和探讨中。而作为参与组织特化和细胞迁移等发育过程的关键Wnt信号通路在肺脏感染结核分枝杆菌的过程中，其所在AECII细胞中是否也对先天免疫发挥了重要的调控作用，目前尚未见到报道。因此，本研究以II型肺泡上皮细胞A549细胞为模型，分析其在牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)的刺激前后Wnt佃．catenin信号通路相关信号和炎症因子的变化，以及与Toll．1ikerecepters信号通间的相互作用，以此来探讨Wnt信号通路在机体抗结核分枝杆菌感

6、染中AECII细胞的免疫调控作用。通过试验，获得以一卜．结果：1．A549细胞在BCG和LPS刺激时，通过上调Axin和GSK3B的表达来抑制了B-catenin、LEF．1和TCF4的表达，从而抑制了Wnt／B．catenin信号通路的活性：2．A549细胞在BCG和LPS刺激后，Toll信号通路中MyD88、TRAF6和NF-kb发生上调，导致炎症因子IL．6、1L．2、IL．8、TNF．a分泌增加；而在A549细胞中过表达13-catenin或添加Wnt3a条件培养基时，其炎症因子和TLR信

7、号通路相关因子下调，这表明在肺泡上皮细胞中，Wnt信号对BCG和LPS刺激引起的炎症反应具有抑制作用，从而保护细胞免受过度炎性反应的损伤；3．在A549细胞中过表达TLR信号通路中的关键因子MyD88后，、№t信号通路中13-catenin、FZD．1和cyclinDl的表达均发生下调，这表明TLR信号通路对Wnt／6-catenin信号通路的活化具有抑制作用。综上所述，肺泡上皮细胞在BCG和LPS刺激时是通过Wnt／f1．catenin和TLR信号通路间的负反馈调控来维持炎症反应的平衡。关键词：

8、肺脏上皮细胞，Wnt／13--catenin信号，结核分枝杆菌，炎症反应。Toll样受体信号AbstractMycobaeteriumtuberculosis(MycobacteriumTuberculosis，Mtb)isatypicalintracellularparasite，alveolarmacrophagesasimmunomodulatorsandeffectorcellsinthecourseofinfectionbyphagocytosis，antigenpres