基于靶点结构的hiv-1抑制剂和基于分子片段的甲硫氨酰trna合成酶抑制剂的研究

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1、分类号：R9密级：单位代码：10422学号：200920564⑧∥菇办呈博士学位论文论文题目：基于靶点结构的HⅣ11抑制剂和基于分子片段设计的甲硫氨酰tRNA合成酶抑制剂的研究Research0ftarget—basedHIV一1inhibitorsandfragment-basedmethionyl-tRNAsynthetaseinhibitors合作导师2012年5月16日原创性声明本人郑重声明；所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他

2、个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：狮日论文作者签名：叠!l凇．日UI＼lo乙／关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签

3、名：寺面游导师签名：童挛g玉细of只互博士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．4符号说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8第一章基于HIv-1RT的S．DABoS类抑制剂的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11第一节绪论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1l1．1引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯．111．2HIv-lM慷TI的作用机制及结构类型⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2l1．3DABO类NNl盯Is的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．29第二节S．DABO类HIv-l逆转录酶抑制剂目标化合物分子设计⋯⋯⋯⋯⋯382．1构效关系的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯382．2目标化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．392．3分子对接模型及化合物库虚拟评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯柏2．3．1分子对接模型的建立⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯。402．3．2虚拟筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41第三节实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯453．1仪器与试剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯453．2目标化合物的合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯463．3目标化合物的合成实验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯473．3．1中间体的制备⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．473．3．2DABO系列目标化合物的制备及光谱解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．493．4化合物

6、图谱特征峰归属与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯503．5目标化合物的抗HIV活性测定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯613．5．1目标化合物抑制HⅣ活性试验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯623．5．2活性结果初步分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯633．5．3抗HIv-1RT活性测定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯663．5．4构效关系分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。673．5．5分子模拟研究⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．68第四节S—DABO

7、类化合物的抗流感病毒活性评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．704．1流感病毒治疗现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．704．2抗流感病毒活性评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯714．2．1抗流感病毒体外细胞活性筛选试验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7l4．2．2流感病毒神经氨酸酶抑制活性评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。744．3小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75第二章靶向于HIV-1GPl20．SAP的多价态非等同双靶点抑制剂的研究⋯⋯．76第一

8、节前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．761．1多靶点抑制剂的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．761．2多价态非等同双靶点抑制剂的设计理论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78第二节GPl20．SAP的多价态双靶点抑制剂的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯79Zf只季博士学位论文第三节化合物合成及SAP蛋白的分离纯化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82