leptinpcons对t细胞的调节作用及对狼疮发病的影响

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1、复旦大学博士学位论文Leptin/pCons对T细胞的调节作用及对狼疮发病的影响姓名：于一云申请学位级别：博士专业：内科学指导教师：邹和建2012-03-15中文摘要第一部分Leptin对Thl7的作用及对狼疮发病的影响目的系统性红斑狼疮是(Systemiclupuserythematosus，SLE)是以调节性T细胞(RegulatoryTcells，Treg)不能充分抑制效应性T细胞(EffectorTcells，Teff)、T细胞应答失调为特点的系统性自身免疫性疾病。Thl7是Teff重要的一种亚群，在多种自身

2、免疫性疾病动物模型中促进炎症和免疫应答。Leptin是连接营养代谢和免疫应答的细胞因子样激素，它可以调节炎症介质的产生和不同免疫细胞亚群的活化、增殖和成熟，而且能加重多种自身免疫病病程的进展，但是对Thl7有无调节作用目前尚未见报道。本研究旨在探讨leptin对Thl7的作用及对狼疮发病的影响。方法比较野生型(WideType，WT)B6小鼠、leptin．缺陷的ob／ob小鼠和leptin．受体(Obesereceptor,Ob-R)缺陷的db／db小鼠外周血、脾脏和血浆的Thl7／IL．17；体内实验比较ob／o

3、b小鼠或(NZB×NZW)F，(NZB／W)狼疮小鼠注射生理盐水／leptirdanti-leptin后Thl7的变化，体外实验观察不同剂量的leptin对ob／ob小鼠或NZB／W狼疮小鼠Thl7的影响；通过视黄酸相关的孤核受体竹(RetinoicAcid—RelatedOrphanReceptor竹，RORTt)质粒转染，观察leptin对Thl7分化的影响；观察leptin对健康人Thl7的影响及SLE患者血浆leptin和IL—17的相互关系。结果相对于B6小鼠，ob／ob小鼠和db／db小鼠外周血和脾脏的T

4、hl7及血浆的IL一17降低，外源性补充leptin使ob／ob小鼠降低的Thl7恢复到正常水平；leptin促进Thl7关键转录因子RORYt的表达和Thl7的分化；阻断leptin可使NZB／W复日．大学博士论文狼疮小鼠Thl7降低；leptin上调健康人外周血Thl7，SLE患者血浆leptin和IL-17的水平呈正相关。结论Leptin对Thl7呈正性调节作用，通过增强RORyt的表达促进Thl7分化。Leptin可以作为自身免疫性疾病如SLE中Thl7靶向调节剂。关键词SLE；leptimThl7第二部分p

5、Cons对Teff的作用及对狼疮发病的影响目的SLE是免疫耐受机制失调，包括Treg数量或功能下降、Teff处于高应答状态，或者Teff对Treg的抑制作用产生抵抗等导致的自身免疫性疾病。我们之前报道用抗ds—DNAlg肽pCons对NZB／W狼疮小鼠诱导耐受，有效的推迟了NZB／W小鼠狼疮样疾病的发作，延长了小鼠的生存时间。pCons对狼疮小鼠的保护作用是通过调节Treg细胞p38的活性，增强了Treg的抑制功能。但是pCons对NZB／W狼疮小鼠Teff有无调节作用目前尚未知晓。本研究旨在探讨pCons对Teff

6、的作用及对狼疮发病的影响。方法Westernblot分析pCons诱导耐受的NZB／W狼疮小鼠的Teff和同型对照pNeg处理的NZB／W小鼠的Teff在包括p38在内的细胞内信号通路；通过Treg功能抑制试验观察pCons能否上调Yeff对Treg抑制作用的敏感性；对pCons诱导耐受的删形小鼠体内注射p38抑制剂及同型对照，然后行抑制试验观察Teff对Treg敏感性的上升是否依赖于p38。结果pCons对NZB／W狼疮小鼠Teff包括ZAP70，p27，ERK，STATl，STAT3，STAT6，JNK，SAPK

7、和p38在内的涉及到细胞周期、失活和T细胞受体信号通路的信号分子均无影响；pCons上调NZB／W狼疮小鼠Te行对Treg抑制作用的敏感性，并且这种敏感性的上调不依赖于p38。结论pCons以不依赖于p38的方式降低了删∥狼疮小鼠Teffx寸Treg的抵抗性。pCons通过调节不同T细胞亚群的活性对ⅣZ8／∥狼疮小鼠产生保护作用。关键词SLE；pCons；Treg；TeffAbstractPartIEffectofLeptinonThl7anditsImpactonLupusObjectiveSystemiclupu

8、serythematosus(SLE)，asystemicautoimmunediseasecharacterizedbyregulatoryTcells(Treg)failingtosuppresseffectorTcells(Yeff)．Thl7，amainkindofeffectorTcells，promotesinflammationa