神经甾体硫化孕烯醇酮对大鼠前额叶皮层内侧区中间神经元兴奋性突触传入的作用和机制

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1、复旦大学博士学位论文神经甾体硫化孕烯醇酮对大鼠前额叶皮层内侧区中间神经元兴奋性突触传入的作用和机制姓名：祁英杰申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：郑平20080410复旦大学博士学位论文神经甾体磺化孕烯醇酮对大鼠前额叶皮层内侧区中间神经元兴奋性突触传入的作用和机制中文摘要神经甾体硫化孕烯醇酮对大鼠前额叶皮层内侧区中间神经元兴奋性突触传入的作用和机制前额叶皮层内侧区是一个非常重要的脑区，很多实验已经证明前额叶皮层内侧区在认知、思维、记忆等高级脑功能活动中起着关键作用。前额叶皮层内侧区的中间神经元是该脑区功能的调控者，它不仅参与了上述高

2、级认知功能的生理过程而且还涉及其病理机制，因此对中间神经元的功能调节很可能影响认知、思维、记忆等高级脑功能活动，另外也有可能在神经精神疾病以及兴奋性精神药物的成瘾等疾病的发病过程中起调节作用。神经甾体是脑中重要的活性分子，对脑功能具有重要作用，在神经系统疾病中也具有重要作用。在神经甾体家族中，硫化孕烯醇酮(Pregnenolonesulfate，PREGS)的含量最丰富，活性最强。我们实验室的最新研究表明，PREGS酮对前额叶皮层内侧区锥体细胞的突触前的谷氨酸传入有显著作用。然而，PREGS对前额叶皮层内侧区中间神经元突触前的谷氨酸传入是否

3、有作用，如果有作用那么对中间神经和锥体细胞的突触前作用相似还是不同，最终对动作电位产生的影响相似还是不同。为回答这些问题，本课题采用脑片全细胞膜片钳方法记录前额叶皮层内侧区中间神经微小兴奋性突触后电流(mEPSCs)，首先研究PREGS对前额叶皮层内侧区中间神经元突触前的谷氨酸传入作用，分析其作用的受体机制及信号通路，并且进一步比较其与锥体细胞作用机制的差异；然后研究PREGS对中间神经元自发兴奋性突触后电流(sEPSCs)以及电刺激诱发兴奋性突触后电流(eEPSCs)的作用；最后研究这些兴奋性电流的变化对中间神经元动作电位的影响。结果表明

4、PREGS能够明显增加前额叶皮层中间神经元mEPSCs的频率，这个作用同对锥体细胞的作用相同，不同的是对于中间神经元0。受体拮抗剂能完全阻断PREGS的作用，而Ql受体拮抗剂却没有作用；并且0l受体激动剂能完全模拟PREGS的作用，而Ql受体激动剂不能模拟PREGS的作用，也不能影响o1受体激动剂的作用。而对于锥体细胞对o1受体拮抗剂部分阻断PREGS的作用，而Ql受体拮抗剂完全阻断PREGS的作用；并且Ql受体激动剂能部分模拟PREGS的作用，o1受体激动剂不能模拟PREGS的作用，QI受体激动剂和Ol受体激动剂联合作用能模拟PREGS的

5、作用。PREGS的作用可被PKC拮抗剂完全阻断，而PKA拮复旦大学博士学位论文神经甾体硫化孕烯醇酮对大鼠前额叶皮层内侧区中间神经元*奇性突触传入的作用和机制抗剂没有阻断作用。以上结果说明Pl也GS增加中间神经元mEPSCs频率是通过Ol受体而非Ql受体起作用的，细胞内途径是通过PKC而非PKA环节进行信号转导的。另外还发现PREGS作用于中间神经元，增加sEPSCs的频率和eEPSC的幅度。对中间神经元和锥体细胞动作电位的潜伏期比较研究显示，PREGS缩短了中间神经元动作电位产生的潜伏期，而延长了锥体细胞的潜伏期。关键词前额叶皮层；中间神经

6、元；锥体细胞；微小兴奋性突触后电流；神经甾体；硫化孕烯醇酮；sigma-1受体；alpha-1受体；兴奋性突触传递；全细胞膜片钳；2复旦大学博士学位论文神经甾体硫化孕烯醇酮对大鼠前额叶皮层内侧区中间神经元兴奋性突触传入的作用和机制英文摘要EffectandmechanismofneurosteroidpregnenolonesulfateonexcitatorypresynaptictransmissioninratmedialprefrontalcorticalinterneuronsThemedialprefrontalcortex(m

7、PFC)isakeycomponentoftheneuralcircuitriesunderlyinghighercognitiveprocesses，neuropsychiatricdisordersandpsychostimulantabuse．Intemeuronsrepresentfundamentalmodulatorydementsforcorticalfunctionandarethoughttobeassociatedwithphysiologicalcorticalfunctionsunderlyingseveralcog

8、nitivetasksandsomepathologicalphenomena．Therefore，thecontrolormodulationoftheactivityofin