盐酸西莫替尼对小肠上皮细胞跨膜转运影响研究

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1、万方数据中图分类号壁垒§UDC610硕士学位论文学校代码lQ§圣三密级公珏盐酸西莫替尼对小肠上皮细胞跨膜转运影响研究EffectsofSimotinibHydrochlorideonthetransmembranetransportofintestinalepithelialcells作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：副指导老师：刘治芳药剂学药物代谢动力学中南大学药学院程泽能教授朱曲波副教授论文答辩日期丝!生：皇：塑答辩委员会主中南大学二零一四年五月万方数据原创性声明本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得

2、的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：兰i型日期：竺!竺年』月上日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数

3、据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：万方数据盐酸西莫替尼对小肠上皮细胞跨膜转运影响研究摘要目的：研究盐酸西莫替尼对小肠上皮细胞跨膜转运的影响及机制，初步探讨胃肠道毒性的产生原因，为指导盐酸西莫替尼临床合理用药、开发EGFR-TKIs更为优良的剂型提供依据。方法：使用大鼠药动学模型研究盐酸西莫替尼对跨膜转运的影响；采用大鼠在体小肠灌流以及Caco一2细胞小室模型研究盐酸西莫替尼对小肠被动跨膜转运的改变；通过HPLC—UV法测定药物的浓度；应用Real．timePCR以及Westernblots

4、试验检测细胞连接基因表达水平的变化。药动学参数通过WinNonlin6．1计算并使用SPSS13．0软件进行统计分析。结果：药动学研究表明，大鼠多次给予盐酸西莫替尼后，体重及摄食量均下降，合用PepTl底物药头孢克洛、伐昔洛韦和非底物药阿昔洛韦时，均显著增加了这些药物的体内暴露量。Caco．2细胞小室模型以及大鼠在体小肠灌流试验均显示盐酸西莫替尼能增加细胞旁路转运标志物荧光素钠的透过率，而不增加被动跨细胞转运标志物普萘洛尔的透过率。Real．timePCR以及WesternBlots试验显示，盐酸西莫替尼处理后的Caco．2细胞以及大鼠小肠细胞连接基因中A

5、fadin基因的mRNA及蛋白表达量显著降低。结论：盐酸西莫替尼通过显著降低细胞连接基因中Afadin基因的表达，增加小肠上皮细胞的旁路转运而非被动跨细胞转运，从而增加小肠的非特异性吸收，增加合用药物的暴露量。因此在临床上，盐酸西莫替尼与其它药物合用过程中，应调整给药剂量以避免药物相互作用的风险。图21幅关键词：动学分类号：，表3个，参考文献43篇盐酸西莫替尼；膜通透性；吸收；药物副反应；紧密连接；药610万方数据EffectsofSimotinibHydrochlorideonthetransmembranetransportofintestinalep

6、ithelialeelIsAbstractAim：Tostudytheeffectsandmechanismofsimotinibhydrochlorideonthetransmembranetransportofintestinalepithelialcells，andexplorethereasonofitsgastrointestinaltoxicity．Thusprovideguidanceforclinicaladministrationofsimotinibhydrochlorideandalsoprovidethebasisforbetter

7、formulationofEGFR-TKIstoalleviateadversegastrointestinaleffects．Methods：RatspharmacokineticmodelWasusedtostudytheeffectsofsimotinibhydrochlorideontransmembranetransport．TheintestinalpassivetransmembranetransportwasmeasuredbyinsituloopassayandCaco一2celltranswellmodel．ValidatedHPLC．

8、UVmethodsweredevelopedtodetermine