多氯联苯及代谢产物对谷胱甘肽s-转移酶的抑制能力及作用机制的研究

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1、西南大学硕士学位论文多氯联苯及代谢产物对谷胱甘肽S--转移酶的抑制能力及作用机制的研究姓名：田兴国申请学位级别：硕士专业：药物分析学指导教师：宋杨20120522摘要多氯联苯及代谢产物对谷胱甘肽S．转移酶的抑制能力及作用机制的研究药物分析专业硕士研究生田兴国指导老师：宋杨教授多氯联苯(PCBs)是一组氯代芳烃化合物，作为典型的持久性有机污染化合物具备难降解、生物毒性、生物蓄积性、远距离迁移性的特征。PCBs是《斯德哥尔摩公约》中优先控制的12类持久性有机污染物之一。尽管PCBs在环境中具有很高持留性，但

2、是它在生物体内还是可以缓慢转化成代谢产物。PCBs通过不同途径被吸收进入机体后，将发生一系列化学变化并形成一些分解产物或衍生物，即生物转化。在这一过程中，涉及的两个主要酶系有细胞色素P450酶系和谷胱甘肽S．转移酶(GSTs)。针对化合物与CYP450酶系的研究比较透彻，而对于GSTs则需要进一步的研究。GSTs是一组具有多种生理功能的同工酶家族，是体内最重要的二相代谢酶。因此，GSTs被视为一种有效的解毒剂，在保护机体免受环境有毒物质损伤方面起着极其重要的作用，而其活性的降低或者抑制会带来一系列不利影

3、响。PCBs的研究主要集中于化合物本身。然而，一些研究表明，PCB代谢物因具有高活性逐渐引起了人们更多的兴趣。作为重要的代谢酶，GSTs的解毒功能是通过共轭反应催化异物质与谷胱甘肽(GSH)结合完成的。当GSTs活性受到抑制，表明其解毒能力受到影响而降低。醌被认为是可以通过结合酶或者修饰酶活性位点来发挥抑制活性的抑制剂。但是，目前为止没有直接的证据证明PCBs及代谢产物能够抑制GSTs的活性。在本文中，PCBs及其不同程度的代谢产物对从鸡肝中提取的GSTs的抑制情况进行了调查。在体外环境中，我们的研究结

4、果表明GSTs活性对化合物抑制呈现剂量依赖性，抑制效率下降程度为GSH共轭物>单羟基化合物≈醌≈氢醌>PCB。通过化合物结构与酶活性抑制关系的研究表明，醌的GSH类似物对酶活性的抑制有显著增强效果。此外，随着醌环上氯化程度的增加，抑制活性显著增强。相比之下，随着苯环上氯原子的变化，对GSTs活性抑制没有明显的规律性变化。最后，我们对PCBs代谢物抑制酶的可逆和不可逆性质也进行了讨论。单羟基PCBs，氢醌和醌是不可逆的抑制，这表明化合物与酶的活性部位半胱氨酸残基进行了共价结合：醌GSH类似物通过可逆抑制的

5、方式进行反应，意味着结合方式为非共价结合。此外，I西南大学硕士学位论文在实验过程中，活性氧对酶抑制程度没有显著的影响。这些结果表明，GSTs活性的抑制与PCBs及代谢物化合物本身的毒性作用有关。关键词：多氯联苯代谢产物谷胱甘肽S一转移酶活性氧nABSTRACT量曼曼舅曼皇量皇曼曼皇量皇皇暑皇曼皇皇曼曼曼皇舅量量皇寰曼曼皇量曼鲁皇量量葛曼曼量量--II皇量量置皇皇暑曼暑Polychlorinatedbiphenylsandtheirmetabolitesinhibittheabilityandmechan

6、ismofactionofglutathioneS-transferaseenzymeMajor：pharmaceuticalanalysisCandidate：XingguoTianSupervisor：Prof．SongYangAstypicalpersistentorganicpollutants，PCBsareagroupofchlorinatedaromaticcompounds，andhavedifficultdegradablecharacteristics，biologicaltoxic

7、ity,bioaccumulation,long-rangetransportcharacteristics．PCBsareoneoftheprioritycontrolin12categoriesofpersistentorganicpollutantsintheStockholmConvention．PCBshaveahi曲retentionintheenvironment,buttheyCallslowlytransformedintoothermembolitesinvivo．PCBsareab

8、sorbedintothebodythroughvariousway,andtheywillbeoccurredaseriesofchemicalchangesandgeneratedecompositionproductsorderivatives，namelybiotransformation．Thetwomajorenzymesinvolvedinthisprocess，cytochromeP450enzymesandglutathi