神经激肽nk1、nk3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤的不同调节作用

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1、第四军医大学硕士学位论文神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤的不同调节作用姓名：张金苹申请学位级别：硕士专业：神经生物学指导教师：陈良为20070501独创性声明秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人或他人已申请学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了致谢。申请学位论文与资料

2、若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：张金苹日期：2007年6月保护知识产权声明本人完全了解第四军医大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属第四军医大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位仍然为第四军医大学。学校可以公布论文的全部或部分内容（含电子版，保密内容除外），可以采用影印，缩印或其他复制手段保存论文。学校有权允许论文被查阅和借阅，并在校园网上提供论文内容的浏览和下载服务。论文作者签名：张金苹导师签名：陈良为日期：2007年6月神经激肽NK1、

3、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤的不同调节作用研究生：张金苹导师：陈良为教授第四军医大学全军神经科学研究所西安710032中文摘要老年性痴呆（Alzheimer’sdisease,AD）是常见的中枢神经变性疾病，其确切的病因不清。研究发现，AD患者基底前脑胆碱能神经元死亡明显，兴奋性毒性损伤是导致神经元损伤与AD发病的重要因素。神经激肽是包括P物质(Neurokinin-1,NK1)、神经激肽A(Neurokinin-2,NK2)、神经激肽B(Neurokinin-3,NK3)的速激肽家族，其生物学效应由相应的NK1

4、、NK2和NK3受体来介导。研究表明，神经激肽-神经激肽受体在基底前脑胆碱能神经元分布丰富，但其功能尚不清楚。我们课题组以往的实验研究发现，神经激肽在调节基底核纹状体和黑质神经元兴奋性毒性损伤中具有重要作用。进一步探讨神经激肽对基底前脑胆碱能神经元兴奋性毒性的调节作用，对于揭示AD的病理发生机制和探索其治疗策略，具有重要意义。因此，本研究采用海人藻酸（kainicacid,KA）诱导兴奋性毒性小鼠模型、分别给予NK1、NK3受体特异性激动剂（septide、senktide），NK3受体拮抗剂(SB218795)干预方法

5、、Fluoro-JadeB染色、免疫荧光双标记与激光共聚焦显微镜等技术，观察分析了2神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤和死亡的调节作用及其可能机制。主要结果如下：1.神经激肽NK1、NK3受体与离子型谷氨酸受体共存于基底前脑神经元。细胞计数结果表明，约57-95%NK1受体阳性神经元表达AMPA受体亚基GluR1、2、3、4，约14%-77%NK3受体阳性神经元表达AMPA受体亚基GluR1、2、3和NMDA受体亚基NR1。2.神经激肽NK1、NK3对KA注射诱导基底前脑神经元兴奋性毒性损伤产生不同的调

6、节作用。NK1受体激动剂具有神经保护作用，而NK3受体激动剂具有兴奋性毒性的协同效应。结果表明：与KA注射组相比，NK1受体激动剂septide干预组的Fluoro-JadeB阳性神经元数量减少，ChAT阳性神经元存活率增加（28％）。而NK3受体激动剂senktide处理组Fluoro-JadeB阳性神经元数目增多，ChAT阳性神经元存活率减少（22％）。NK3受体拮抗剂SB218795处理组Fluoro-JadeB阳性神经元降低，ChAT阳性神经元存活率增加（18％）。3.应用不同的双标记方法分析，几乎全部（约100

7、%）基底前脑死亡细胞为神经元，Fluoro-JadeB染色神经元数量与磷酸化NMDA受体上调和D-serine阳性神经元具有密切关系（正相关）。初步结论：1.神经激肽NK1、NK3受体和谷氨酸AMPA、NMDA受体共存于基底前脑神经元，提供了神经激肽调节兴奋性信号的受体学基础。2.神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤具有不同的调节作用，其中NK1具有神经保护作用，而NK3则具有3兴奋性神经毒性的协同效应。本研究提供了神经激肽NK1、NK3调节基底前脑神经元兴奋性毒性损伤和死亡的新证据，对于揭示AD的病理发

8、生机制和进一步探索AD治疗的药物干预靶位，均具有重要意义。关键词：神经激肽；神经保护；兴奋性毒性；神经变性；基底前脑；老年性痴呆4DifferentialinterventionrolesofneurokininpeptideNK1andNK3intheexcitotoxicinjuriesofthebasalfor