神经激肽（nk1、nk3）对基底核之纹状体神经元兴奋性毒性损伤不同干预作用

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2、te嚼唑丙酸盐BGbasalganglia基底核CiqgId∞cg扣带mHuom-JadeB绿色荧光衍生物GABAtaminobtln啦addY一氨基丁酸GIuGlutaIll矗Ie谷氨酸GPi缸lcmdg女曲∞palM∞内侧苍白球GI’APglial丘breacidprOlein胶质原纤维酸性蛋白HDH∞豳g【蚰，sdi∞a∞舞蹈症KAkainicacid海人藻酸U3Ph删蜘pamd∞外侧苍白球NKneurokinin神经激肽NoSni蝻c0)dde町帕Iha辩一氧化氦合酶N^虹}^Ⅳ．methyl—DmpanalcN一甲基一D_天冬氨酸P

3、D帕金森病Pa墩insindiseaseSB218795神经激肽B(Nl(3)synonym(-HR)。N’(a_Melhoxycarbonylbenzyl)。2-phenylquinoline4础xalllid。受体拮抗剂SENKsenktide神经激肽B(NK3)受体激动剂SEPseptideP物质(Nl(1)受体激动剂SNsubstantianigra黑质SPsubsIancePP物质SIrstfiatum新纹状体中文摘要神经激肽(NKl、NK3)对基底核之纹状体神经元兴奋性毒性损伤的不同干预作用中枢神经系统(centerNeⅣouss

4、ystem，cNs)退行性变性疾病的主要病理变化是病变区域神经元的大量死亡。亨廷顿氏病(Huntin垂ondisease，HD)是以新纹状体损害为主的锥体外系病，临床表现是不自主的肢体舞蹈样运动，伴有进行性的精神症状及智能衰退。是一种常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病，病理变化主要位于纹状体、大脑皮质和黑质。新纹状体中以中型中间神经元和纹状体向苍白球或黑质投射的有棘神经元的损害最为严重。以往研究表明在引起HD发生的多种因素中，谷氨酸兴奋性毒性是重要原因之一。但是目前对HD尚无有效的治疗，所以探索阻止谷氨酸兴奋性毒性损伤、保护纹状体神经

5、元变性的新手段，对于完善HD治疗十分必要。神经激肽(Neurokinins)是一个结构相似的速激肽家族，主要包括P物质(Neurokinin一1，Nl(1)、神经激肽A(NK2)、神经激肽B(NK3)，其生物学效应由相应的NKl、NK2和NK3受体(G蛋白偶联受体)来介导。研究表明神经激肽一神经激肽受体在基底核分布十分丰富，它们与基底核神经元之间存在显著的相互作用，PD病人和动物模型的基底核内神经激肽和受体下降。另外，本研究小组以往的研究发现神经激肽受体激动剂对MPTP(1一methyl一4一phenylpyridium-1，2，3，6一te

6、trahydropyridine，1一甲基一4一苯基一1，2，3，6一四氢吡啶，)诱导PD动物运动症状具有显著影响。提示神经激肽一神经激肽受体参与了基底核生理和病理活动调节过程。Barker和Raffa等提出，神经激肽与神经元变性有关，内源性神经激肽的变化在神经变性疾病发生中可能起着重要作用。那么，神经激肽是否参与纹状体神经元兴奋性毒性损伤的调节过程呢?是需要进一步探讨的问题。该问题的阐明对于揭示神经变性疾病的发生机制及其治疗方法的选择具有重要的理论意义和实际意义。本研究采用海人藻酸(1(ainicacid，KA)兴奋性毒损伤模型、分别给予神

7、经激肽NKl、NK3受体的特异性激动剂(senktide、septide)NK3的受体拮抗剂2中文摘要(SB218795)干预方法、Fluoro—JadeB染色、NADPH—d组织化学染色、免疫荧光双标记与激光共聚焦显微镜技术、动物行为学观察分析等方法，观察和分析了神经激肽(NKl、NK3)分子对纹状体神经元兴奋性毒性损伤和死亡的调节作用及其可能机制。结果如下：(1)KA诱导的纹状体神经元的损伤与谷氨酸的兴奋性毒性有密切的关系。我们发现海人藻酸损伤纹状体后大量的神经元变性死亡，其中大约有63．7％的变性细胞与谷氨酸受体亚基NRl双标记，大脑皮

8、层100％的变性细胞与GluR2／3双标记。(2)不同的神经激肽的受体激动剂起着不同的作用。NKl的特异性受体激动剂septide具有神经保护作用，可以减少神经元的