糖尿病大鼠皮肤改变对酮康唑经皮吸收的影响

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文糖尿病大鼠皮肤改变对酮康唑经皮吸收的影响Thechangesofdiabeticrats’skinandtheeffectsonthepercutaneousabsorptionofketoconazole课题来源：广东省科技攻关基金(批准号：20088060600068)广东省自然科学基金(批准号：00197662101126001)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员药剂学苏碧雅李国锋教授程国华教授方永奇教授陶涛教授吴青业教授王春霞教授论文评阅人龙晓英教授刘强教授2012年4月16日广州硕士学位论文糖尿病大鼠皮肤改变对酮康

2、唑经皮吸收的影响影IIl口J硕士研究生：苏碧雅指导教师：李国锋摘要背景和目的糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，是由遗传原因和环境因素作用而累及全身，需要长期治疗、困扰全球的慢性代谢性疾病，久病可引起患者多系统损害。糖尿病是WHO确定的4大主要非传染性疾病之一，全球每8秒钟就有1人死于糖尿病，每年死于糖尿病者约400万，据WHO数据资料统计，全球已有糖尿病患者1．8亿左右，预i贝!

3、至U2025年全世界糖尿病患病人数将达3．33亿，2011中国最新糖尿病流行病学调查结果表明：在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前

4、期患病率分别高达9．7％和15．5％，以此推算目前中国有9240万成年人患有糖尿病，有1．482亿人处于糖尿病前期。我国糖尿病患病率快速上升的现实的确令人堪忧。糖尿病患者的免疫力低下，病人的血糖升高，皮肤组织的糖原含量也增高，这样就给霉菌、细菌的感染创造了良好的环境，很容易并发各种真菌、细菌和病毒感染，在糖尿病的各个时期，可出现多种皮肤病变，糖尿病患者罹患皮肤病的比例约占250／o---30％。酮康唑(Ketoconazole)为化学合成吡咯类(azoles)抗真菌药，具广谱抗真菌作用，对念珠菌、着色真菌、球袍子菌、隐球菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等均具抗菌活性。对全身

5、真菌感染，深部真菌感染，表皮真菌感染均有效。酮康唑口服可引起多种毒副作用，如肝毒性、胃肠道反应等。所以目前的摘要主要使用形式为外用-fIIII，包括酮康唑凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、混悬液洗剂笙弋ro微透析(Microdialysis)技术是一种先进的在体取样技术，其最大优点是可在基本不干扰体内正常生命过程的情况下进行在体，实时和在线取样，该技术用来监测生物体局部药物浓度有着独特的优势。对于糖尿病皮肤外用酮康唑经皮给药制剂与正常皮肤的差异性，目前尚无科学系统的评价。因此，开展糖尿病患者经皮吸收的研究，对指导糖尿病患者合理地使用抗真菌药物，具有非常大的社会意义。并期望在研究结果的指导

6、下提高用药安全，提高患者的生命质量，最终为社会带来经济效益。本研究利用微透析技术及体外扩散池(Wranz)技术对临床常用的抗真菌药物酮康唑进行研究，将其制成凝胶剂、乳膏剂和软膏剂，比较其经糖尿病和正常大鼠皮肤的渗透吸收差异，并分析皮下组织药物浓度／血药浓度一时间曲线图，计算各种动力学参数。希望研究结果能为临床药师开展针对糖尿病病人合理外用酮康唑制剂咨询提供依据，为指导临床医师、护士防治及护理糖尿病患者时适宜地外用酮康唑制剂提供一定的实验参考依据。内容和结果为研究糖尿病皮肤的改变对药物经皮吸的影响，需要建立一种糖尿病动物模型，本课题采用操作简单且成功率较高的链脲菌素(STZ)腹腔

7、注射法诱导建立大鼠糖尿病模型，分别采用大剂量单词注射和小剂量多次注射并配合高糖高脂饮食诱导，建立一型和二型糖尿病模型。造模给药后，发现造模组大鼠较正常组体重有明显下降，而血糖发生了显著升高(>16．7mm01)，且能在较高水平能维持很长时间，说明造模方法成功可行。体外Franz扩散实验中，将80只Wistar雄性大鼠随机分成正常组及糖尿病模型组，每组40只，对造模组大鼠进行糖尿病造模。取大鼠腹部皮肤进行体外透皮扩散实验，考察酮康唑凝胶剂、乳膏剂、软膏剂经两组大鼠皮肤的差异性，每种剂型、每组各做六只大鼠。接收液均采用含10％乙醇的磷酸盐缓冲液(PBS，II硕士学位论文pH7．4)

8、，HPLC法测定接收液中的药物量，并计算出药物渗透速率。HPLC检测采用C18柱，流动相甲醇．pH6．8磷酸盐缓冲液=70：30，紫外检测波长235nlll，流速1．0mL·rainl，进样量20止。结果发现，酮康唑凝胶剂经正常组、糖尿病模型组的渗透速率分别为3．38士0．36和4．56士0．67(鹇·h-1．crn-2)，糖尿病模型组与正常组之间存在显著差异(P<0．05，n=6)；酮康唑乳膏剂经正常组、糖尿病模型组的渗透速率分别为1．334-0．41和1．874-0．11(p舻h-1．c