重组人血管内皮抑素对裸鼠鼻咽癌移植瘤放射增敏效应的实验分析

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1、重组人血管内皮抑素对裸鼠鼻咽癌移植瘤放射增敏效应的实验研究英文缩略词表英文缩略词表cDNAcomplementarydeoxyribonucleicacidDEPCdiethypyrocarbonatedNTPdeoxy-ribonucleosidetriphosphateGAPDHglyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenaseHEhematoxylineosinstainLDlongestdiameterMMLVmoloneymurineleukemiavirusMMP-2matrixmetalloprotein

2、ase-2MMP-9matrixmetalloproteinase-9mRNAmessengerribonucleicacidNPCnasopharyngealcarcinomaPBSphosphate-bufferedsalineRNAribonucleicacidRT-PCRreversetranscription-polymerasechainreactionSDshortestdiameterSPFspecificpathogenfreeSSDsourceskindistanceVEGFvascularendothelialgrowthf

3、actor39重组人血管内皮抑素对裸鼠鼻咽癌移植瘤放射增敏效应的实验研究前言前言鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)是我国常见的恶性肿瘤，放射治疗是其主要的治疗手段。近20余年来，随着鼻咽癌影像学、放疗技术及设备的发展和临床经验的积累，早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者的局控率可达到70%～90%，但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)仅为50%，5年总生存率（OS）40%-70%左右。治疗失败的主要原因为局部复发和远处转移，而远处转移又与局部复发密切相关。导致放疗后肿瘤未控的关键因素是肿瘤辐射抗性细胞的存在。因此，提高放疗敏感性，改善局部控制，提高放

4、疗疗效是放疗界的首要任务，也是近年来肿瘤放疗领域研究的热点问题之一。肿瘤组织或细胞经放疗后会发生一系列的生物学变化，包括肿瘤细胞及血管内皮细胞凋亡、各种细胞因子的表达、乏氧与再氧合、血管再生以及肿瘤微环境的改变等等。其中放疗对肿瘤血管的作用较为突出，具体表现为：1、放疗损伤血管内皮，抑制血管形成；2、放疗损伤内皮细胞外基质，引起内皮细胞凋亡，降低瘤内血管密度3、血管减少导致血流灌注不足，肿瘤呈乏氧状态；4、新生血管上皮连接欠紧密、间质压力增高导致的血管塌陷或结构不完善成为无功能血管，即使肿瘤有足够的血管密度和血管形成能力，瘤细胞仍可能出现乏氧；5

5、、放疗诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，产生放射抗拒，并可能产生远隔效应。由此可见抑制肿瘤血管生成或致血管损伤，将影响以上抗拒因素，从而提高放疗疗效。上个世纪70年代Folkman首次在新英格兰医学杂志上提出了肿瘤生长依赖于新生血管的理论,并提出通过抑制血管生长、切断营养供给而达到抑制和消除肿瘤的设想。基于这个设想，众多肿瘤学者开始进行大量的关于抑制肿瘤血管和内皮细胞生成的药物研究，1994年血管抑素Angiostatin被发现，1997年发现了内皮抑素Endostatin。内皮抑素Endostatin被认为是目前活性最强的血管生成抑制剂

6、。现有资料表明Endostatin的作用机制非常广泛，如：1、作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）与内皮细胞结合，直接阻断VEGF的作用；2、下调VEGFmRNA和蛋白表达，直接阻断VEGF受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成；3、与bFGF竞争结合，干扰信号传导通路；4、结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用；5、结合于Tropomyosin，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其调亡；6、1前言重组人血管内皮抑素对裸鼠鼻咽癌移植瘤放射增敏效应的实验研究抑制Wnt信号通路，促进b-catenin（连环蛋白）的降

7、解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例引起细胞周期停滞；7、介导与内皮细胞表面的ATP酶的相互作用；8、存在血管抑制素受体，阻断内皮上的α5β1的整连蛋白，阻断内皮细胞选择素(E-seclectin)，阻断金属蛋白酶2、9、13的活性。由此理论衍生出目前已应用于临床的抗血管靶向治疗，其优势主要表现为：1、靶向性，针对一种病理性血管——肿瘤血管；2、不易耐药（血管内皮基因组相对稳定）；3、有利于控制肿瘤转移（抑制转移灶新生血管）；4、低毒安全（非细胞毒性的病理生理性治疗）。但单纯抗血管生成治疗也有其局限性：起效缓慢

8、，长疗程（需数月或至一年）；可能无法彻底消除病灶；长期使用可能导致潜在的正常组织的器官毒性。因此探讨抗血管治疗与化疗、放疗等其他肿瘤治疗