帕金森病小鼠模型中型多棘神经元突触前功能异常的实验研究

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1、南方医科大学2008级博士学位论文帕金森病小鼠模型中型多棘神经元突触前功能异常的实验研究DysfunctionalpresynapticregulationofstriatalmediumspinyneuronsinanovelmousemodelofParkinson’Sdisease课题来源：NIH／NINDSR01NS05885：ReguIationofbasalganliaoutputneurons专业名称学位申请人指导教师免疫学魏威黎诚耀教授周福民教授答辩委员会主席侯金林教授答辩委员会成员高天明教授李明研究员江振友教授徐江平教授张桂

2、红教授刘叔文教授论文评阅人李红卫研究员张雁教授王雪敏教授2012年4月24日广州帕金森病小鼠模型中型多棘神经元突触前功能异常的实验研究博士研究生：魏威指导教师：黎诚耀教授周福民教授摘要帕金森氏病(Parkinson’Sdisease，PD)是第二大神经退行性疾病，临床上以震颤、肌肉僵硬、行动迟缓以及身体姿势不稳为特征。黑质致密部(substantianigraparscompacta，SNc)的多巴胺能神经元的进行性丢失和Lewy小体(Lewybody)t}勺形成是其病理特征。尽管帕金森氏病的病因尚不清楚，一般认为它是多种环境因素和遗传因素相

3、互作用所导致。年龄是帕金森氏病发病的另外的一个重要的因素。在中国65岁以上的人群中，帕金森氏病的发病率为1．7％，和西方发达国家的帕金森氏病的发病率相似。据估计，2005年中国50岁以上的人中有199万帕金森氏病患者。据推算，到2030年患者数将达到499万。随着中国平均寿命的增长，帕金森氏病对我国社会造成的负担已经变大，将来可能会进一步增加。目前，人们根据大脑底部基底核(basalganglia)的直接通路(directpathway)和间接通路(indirectpathway)之间的功能活动失调来解释帕金森氏病的病理生理。大脑底部基底核由

4、纹状体(striatum)、苍白球(globuspallidus，GP)、底丘脑核(subthalamicnucleus，STN)以及黑质(substantianigra，SN)组成。其中，灵长目动物的苍白球又分为外侧苍白球(externalsegmentoftheGP，GPe)内侧苍白球(internalsegmentoftheGP，GPi)，分别相当于啮齿目动物的苍白球核和脚桥核(entopeducularnucleus，EP)。而黑质也分为两个部分：黑质致密部(substantianigraparscompacta，SNc)和黑质疏松部

5、(substantianigraparsreticulata，SNr)。这些高度紧密联系在一起的神经核团可以被简化为两个通路：直接通路和间接通摘要路。纹状体被视为大脑底部基底核的输入结构，内侧苍白球核黑质疏松部被视为大脑底部基底核的输出结构。输入和输出结构之间通过单突触的直接通路和多突触的间接通路联系在一起。间接通路包括从纹状体到苍白球和苍白球到底丘脑核的丫．氨基丁酸(1,-aminobutyricacid，GABA)能神经纤维投射，以及从底丘脑核到内侧苍白球和黑质疏松部的谷氨酸(glutamate，Glu)能神经纤维投射。根据这个体系，在生

6、理情况下，从黑质投射到纹状体的多巴胺能神经末梢释放的多巴胺通过作用于D1多巴胺受体(dopaminereceptors)和D2多巴胺受体，分别增加直接通路的功能活动和减少间接通路的功能活动。它的净作用就是抑制内侧苍白球和黑质疏松部的电活动，进而使接受大脑底部基底核投射的靶核团去抑制，从而易化运动的发生。在帕金森氏病中，黑质致密部的多巴胺能神经元选择性和进行性得丢失，导致背侧纹状体多巴胺缺失。它的后果就是直接通路的活动减少和间接通路的活动增加。净作用就是增加内侧苍白球和黑质疏松部的电活动，进而抑制接受大脑底部基底核投射的靶核团，从而抑制运动的发

7、生。随着有关大脑底部基底核的解剖数据的累积，现在普遍认为这个经典体系太过简单，大脑底部基底核核团之间的联系要远比这个体系复杂。的确，即使是纹状体中的直接通路中的中型多棘神经元(mediumspinyneurons，MSNs)(也叫D1MSNs)和间接通路中的中型多棘神经元(也叫D2MSNs)之间也是通过回返性轴突侧枝联系在一起。苍白球中的Y．氨基丁酸能神经元的轴突末梢也投射到大脑底部基底核得各个部分。而且，黑质致密部的多巴胺能神经元的轴突末梢也投射到纹状体、外侧苍白球、底丘脑核和内侧苍白球。同时，它们还通过树突在黑质疏松部释放多巴胺。因此，在

8、帕金森氏病中，黑质致密部的多巴胺能神经元的进行性丢失会导致整个大脑底部基底核的多巴胺缺失，其中包括纹状体和苍白球。长期以来，人们一直认为纹状体背部多巴胺的缺失是帕金