冠心病患者氯吡格雷抗血小板活性个体差异影响因素的研究

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1、苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：五：态等日期：塑壁：竺!叁：苏州大学学位论文使用授权声明IIIIIIIIIIIIIIUIIlY2121767本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位

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3、个体差异影响因素的研究中文摘要中又孝两要目的：通过在冠心病患者中研究氯吡格雷抗血小板活性个体差异，探讨遗传因素和非遗传因素在药效差异中的作用；并评价遗传基因多态性与经皮冠状动脉介入术(PercutaneousCoronaryIntervention，PCI)后患者不良预后的关联性。方法：(1)临床收集冠心病患者119例，按临床实验方案采集血样，采用UPLC-MS／MS测定患者服用300mg负荷剂量后l小时活性代谢物血药浓度，PCR-RFLP法测定2C19"2／'3、PONlQ192R、ABCBlC3435T基因型以及突变敏感性分子开关方法测定CES

4、lA2A(-816)C基因型，采用流式细胞仪测定血小板血管扩张刺激磷蛋白磷酸化(VASP-P)水平作为氯吡格雷特异性药效学指标，同时收集患者的基本信息和诊疗信息，采用多元线性回归分析遗传因素和非遗传因素对氯吡格雷抗血小板疗效的影响。(2)收集PCI术支架植入一年内出现支架相关不良心血管事件的患者22例，以及一年内未发生不良事件的患者86例，记录基本信息并测定上述基因型，采用卡方检验分析发生不良预后患者的遗传风险。结果：(1)建立了2C19"2／'3、PONlQ192R、ABCBlC3435T、CESlA2A(-816)C基因型测定方法，分别随机挑选

5、20个样本进行测序，结果一致。进一步考察了这些突变位点在中国汉族健康人群(n=183，．---204)和冠心病人群(n=153"～160)中的分布，健康人群中上述基因型的突变频率分别为33．88％、6．01％、61．52％、36．34％禾tl23．77％，冠心病人群中分别为34．69％、5．63％、67．81％、39．24％和27．12％，冠心病人群中基因分布与健康人群无差异(P=O．21～O．82)。(2)建立了UPLC-MS／MS法测定人血浆中氯吡格雷活性代谢物血药浓度的方法并进行了方法学确证，血浆中杂质不干扰样品的测定，在1"--'200ng

6、·mL一浓度范围内线性关系良好(R2=O．9977)，批内批间精密度、回收率、基质效应、稳定性均符合生物样本检测要求。检测了19例患者服用300mg负荷剂量后1小时活性代谢产物浓度T中文摘要冠心病患者氯吡格雷抗血小板活性个体差异影响因素的研究(26．15±24．77ng·mL。1)，血药浓度与PRI之间有统计学相关性(R2=0．33，P=O．01)。(3)119例冠心病患者中，CYP2C19"2突变基因检测有49例：l=1／*1型(41．18％)，61例米1／'2型(51．26％)，9例木2／米2型(7．56％)，三组基因型患者PRl分别为43．7

7、9土18．22、53．72+18．14、61．14+20．86(P=O．004)，：l：2突变减弱了氯吡格雷抗血小板活性；CYP2C19"3中有106例*1／*1型(89．08％)，13例"1／'3型(10．92％)，无*3／*3型患者，2C19"3两组基因型患者PRl分别为49．64-4-19．68和56．11-4-12．32(P=O．27)，术3突变型患者的PRI较野生型高，但没有显示出统计学差异。同时考虑两个突变进行基因表型分析，其中快速代谢型有44例(36．97％)，中等代谢型有59例(49．58％)，弱代谢型有16例(13．45％)，三组

8、基因表型患者PRl分别为42．54+18．75，53．10J：17．80和60．49+17．78(P=0．001)，氯吡格