甘草对nrf2are信号通路及其下游解毒相关基因的影响

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1、万方数据中图分类号UDC615硕士学位论文学校代码密级10533甘草对Nrf2／ARE信号通路及其下游解毒相关基因的影响EffectoflicoriceontheNrf21AREsignalpathwayand‘‘一‘。一‘"ll11itsdownstreamdetoxification-relatedlzenes作者姓名：龚慧学科专业：药剂学研究方向：临床药学学院(系、所)：指导教师：副指导教师：药学院李焕德教授颜苗讲师答辩委员会主席中南大学二零一四年五月万方数据学位论文原创性声明删本人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的

2、研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。作者签名：羹盏日期：塑监年』月互日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅；学校可以将本学位论

3、文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：导师签名日期：雄争复月乒日万方数据本课题由国家自然科学基金项目(No．81202985)：基于Nrf2／ARE信号通路调控MRP2探讨甘草与有毒中药配伍减毒的机制资助万方数据甘草对Nrf2／ARE信号通路及其下游解毒相关基因的影响摘要目的：通过体内外实验考察甘草对转录因子Nrf2及其下游II相解毒酶UGTlAl、7GCS／GCLC和药物转运体MRP2、BSEP表达的影响。方法：首先，研究了甘草提取物对Nrf2蛋

4、白表达和UGTlAl、7GCS／GCLC、MRP2mRNA表达的影响；然后，通过ARE报告基因实验对四种甘草主要成分(甘草次酸、甘草素、异甘草素、甘草苷)进行筛选，选出甘草中优势Nrf2／ARE信号靶向分子；最后，进一步确证目标成分对Nrf2蛋白表达和核转移的影响，以及对于UGTlAl、GCLC、MRP2和BSEPmRNA表达的影响，并开展基因敲除小鼠实验研究Nrf2／ARE通路在甘草调控下游基因表达中的作用。结果：甘草提取物显著诱导了Nrf2蛋白表达和UGTlAl、7GCS／GCLC、MRP2mRNA表达(P

5、E报告基因表达诱导最明显，并显著诱导了Nrf2蛋白表达，并促进Nrf2核内转移。Nrf2基因敲除小鼠实验显示GCLC、UGTlAl和MRP2基因的诱导表达依赖于Nrf2的调节。结论：甘草通过干预Nrf2／ARE信号通路调控下游II相解毒酶和药物转运体的表达，发挥多靶点作用优势，促进毒物在体内的代谢和排泄，减少毒物暴露，这可能是甘草新的解毒机制。图11幅，表5个，参考文献50篇关键词：甘草；异甘草素；Nrf2；II相解毒酶；药物转运体分类号：R9III万方数据EffectoflicoriceontheNrf2／AREsignalpathwa

6、yanditsAbstractdownstreamdetoxification--relatedgenesObjectives：InvestigatetheeffectsoflicoriceontheexpressionofNrf2anditsdownstreamphaseIIdetoxifyingenzymesUGT1A1，7GCS／GCLCanddrugtransportersMRP2，BSERMethods：Firstly,studytheeffectsoflicoriceextractsontheexpressionofNrf2p

7、roteinandUGTlAl，?GCS／GCLC，MRP2andBSEPmRNA．Secondly,fourkindsoflicorice—derivedcompounds(glycyrrhetinicacid，liguiritigenin，isoliquiritigeninandliquiritin)werescreenedbyARE—luciferasereporter．Thirdly,theeffectofthemostpotentARE—luciferaseinducerontheexpressionofNrf2anditsdo

8、wnstreamdetoxification-relatedgeneswasexaminedinHepG2cells．Additionally,theroleofNrf2inlicorice—