vegfr1阳性造血祖细胞在大肠癌肝转移中的作用

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1、中图分类号：R89；R36；R39硕士学位论文VEGFR1阳性造血祖细胞在大肠癌肝转移中的作用院（系）、所临床医学院研究生姓名王定平学科、专业肿瘤学导师姓名燕锦教授二Ο一二年四月目录中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„1英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„5前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„13+第一部分VEGFR1HPC在人大肠癌及肝转移灶中的表达引言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„17材料与方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„

2、„17结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„19讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„22参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„25+第二部分VEGFR1HPC在裸鼠大肠癌肝转移模型中的表达及作用引言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„29材料与方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„30结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„34讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„41参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„45.英汉缩略词对照表„„„„„„„„„„„„„„„„„„49致谢„„„„

3、„„„„„„„„„„„„„„„„„„„50综述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„51VEGFR1阳性造血祖细胞在大肠癌肝转移中的作用摘要研究背景及目的大肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升的趋势。远处转移是导致大肠癌患者死亡最主要的原因之一，其中肝脏是远处转移的主要靶器官，大约20%~25%的大肠癌患者在原发肿瘤检出的同时已并发有肝转移；即使是根治术后，亦有8%~30%的患者将出现肝转移，8%~10%的患者出现肺转移，因此早期发现和防治远处转移是提高大肠癌患者生存率的关键因素之一。研究表明，肿瘤的转移是一个多步骤发生、多因素参与、多

4、环节调控的复杂过程，目前虽然关于肿瘤转移的研究在逐渐深入，但对肿瘤转移的确切分子机制仍然不甚清楚，尤其是肿瘤的器官特异性定向转移，即归巢性转移的机理和调控仍然是研究的热点和难点。2005年Kaplan等首次报道了VEGFR1阳性造血祖细胞++（VEGFR1HematopoieticProgenitorCell,VEGFR1HPC）即++VEGFR1CD133双阳性细胞簇，在肿瘤的定向转移中起着重要的作+用。研究表明，在肿瘤转移发生前，VEGFR1HPC先于肿瘤细胞到达预转移部位，改变靶器官的微环境以适应肿瘤细胞的生长，并进一步通过特定的配体-受体结合引导肿

5、瘤细胞到达靶器官形成转移灶。+本文通过观察VEGFR1HPC在人大肠癌组织及转移灶中的分布表+达，探讨VEGFR1HPC与大肠癌转移的关系；进一步，建立大肠癌细胞移植肝转移动物模型，动态观察在转移发生过程中肿瘤组织、肝1++脏、及骨髓中VEGFR1HPC的含量变化，探讨VEGFR1HPC在大肠癌定向肝转移中的作用。方法1.临床研究：选择四川省肿瘤医院2006年~2011年收治的大肠癌并发肝转移行同期或分期切除且保存完整的手术标本37例，以及非肿瘤性肠段切除患者6例作为研究对象，应用免疫组织化学染色检测VEGFR1、CD133在大肠癌及转移淋巴结、无转移淋巴

6、结、肝脏转移灶和非肿瘤性淋巴结中的表达分布情况，以同蜡块的癌旁组织作为对照。2.动物实验：首先采用人结肠癌细胞HCT-116肿瘤组织行盲肠原位瘤块包埋法构建大肠癌原位移植肝转移模型；在该模型的基础上，分别于瘤块接种前及接种后2周、4周、6周、8周处死小鼠，以免疫组化学染色法检测肿瘤组织及肝转移灶(或肝组织)中VEGFR1、CD133的表达，应用流式细胞术定量检测肝脏、及骨髓中+++VEGFR1HPC（即VEGFR1CD133双阳性细胞）的含量变化。结果+1.在大肠癌组织、癌旁组织中均可发现VEGFR1HPC细胞簇，且大肠癌组织阳性率明显高于癌旁组织(P<0

7、.05)；在肝脏转移组织+中，VEGFR1HPC呈高表达，阳性率也显著高于癌旁组织(P<0.05)；+在6例非肿瘤性淋巴结中未见VEGFR1HPC细胞，而在大肠癌转移+淋巴结、无转移淋巴结中均可发现VEGFR1HPC阳性细胞簇，主要位于淋巴结边缘的被膜下、边缘窦附近。转移淋巴结多呈片状的强阳2性或阳性表达，而非转移淋巴结多呈散在的点状、灶状阳性或弱阳性分布，且转移淋巴结组阳性率高于非转移组(P<0.05)。2.HCT-116人结肠癌细胞瘤块盲肠原位移植后2周、4周、6周、8周处死裸鼠后解剖发现，盲肠部位均有肿瘤形成，直径1~3.5cm大小不等，缘肠管呈侵润

8、性生长。在种植后2周、4周，未发现有肝、肺、脾等处转移病灶形成；种