casp家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗关联地研究

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1、万方数据复旦大学博士学位论文CASP家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗的关联研究指导小组成员名单金力教授卢大儒教授魏庆义教授万方数据复旦大学博士学位论文C省韶家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗的关联研究目录㈣㈣㈣IIMIlllll』摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。Y2702163lAbstract⋯⋯⋯⋯⋯···-·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯·⋯···········⋯-···-········-············-·⋯············⋯·········‘3缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5第一部分CASP家族基因变异与晚期肺癌铂类化疗

2、毒性和疗效的关联研究⋯⋯6第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6第二章材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”1l第三章结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”22第四章讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯148第五章应用公共数据库对CASP家族基因变异影响基因表达的功能初探⋯”159总结与展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯174第二部分综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一17177参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘232攻读博

3、士学位期间发表的论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·250致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯252万方数据复旦大学博士学位论文C45：P家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗的关联研究摘要铂类联合化疗是临床上治疗晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)的一线用药，铂类药物进入细胞后，与DNA发生交联而障碍复制，进一步抑制细胞分裂，诱导细胞凋亡，从而起到杀灭癌细胞的作用，但同时也会对正常细胞造成损伤；不同患者药物敏感性(疗效和毒性中)常常具有显著差异，而个体间的遗传差异是影响个体差异的主要因素，通过外

4、周血细胞检测基因组SNP多态性，研究其对化疗药物敏感性的影响，寻找增加疗效、减少副作用的生物标记是当今肺癌个性化医疗的研究热点。细胞凋亡有内源性和外源性通路，“艘家族基因都在其中扮演了重要角色，因此细胞凋亡相关C么印基因通过基因相互作用和信号调控参与了生物体正常的生长发育过程，并在在肿瘤的发生、发展和肿瘤的化疗疗效、毒性及化疗药物的抵抗中也发挥重要作用。为此，我们推测，凋亡相关CASP家族基因遗传多态性可能与NSCLC患者铂类药物敏感性个体差异密切相关。鉴于此，本研究从6个细胞凋亡相关CASP家族基因(CASP3、CASP7、CASP8、CASP9、CASPIO、CASPl2)中，采用功能SN

5、P和标签SNP(TagSNP)相结合的方法选定40个位点，通过这些SNP位点与连续收集的1004例晚期非小细胞肺癌患者铂类联合化疗疗效、血液毒性和胃肠道毒性的关联分析(其中663例因含有生存期信息同时也做了生存关联分析)，以期发现能预测生存、疗效或毒性的分子标记。关联研究表明，CA册rsl2990906、rs3769827rs3769821、CASP9rs4645983及CASPIOrsl1674246等位点与肺癌患者铂类联合化疗血液总毒性、胃肠道毒性和总体毒性显著相关，其中rsl2990906变异纯合子显著降低总体毒性风险(ORO．54，P=O．004)、胃肠道毒性(OR0．47，P=0．0

6、34)和血液毒性(ORO．58，P---0．016)；CASPl2rS506601变异纯合子表现出显著增加高度贫血发生的风险(OR5．72，P=o．001)。而CH即7rs2227310、rs4353229和rsl2415607变异等位基因则显著增加NSCLC患者总生存时间(分别为HRO．73，P=0．003；FIR0．72，P=0．002及HR0．76，P=0．009)；CASP7rs7921977变异杂合子显著减少无疾病进展时间(显性模型FIR1．23，P=0．039)。在顺铂治疗组中CASPIOrsl2613347GA和AA基因型相对野生型GG在显性模型中表现出显著降低总体毒性和胃肠道毒

7、性(分别为ORO．60，P=O．010和OR：0．58，P=O．oos)，而卡铂治疗组中CASP9rs4645983则与增加总体毒性和胃肠道毒性显著相关，P值分别为0．001和0．003；此外CASP8rS3769821，rs3769825，rs7608692和CASPIOrsl2613347在非吸烟组、腺癌组等分组中与胃肠道毒性和总毒性显著相关：在铂类一紫杉醇治疗组中，携带CASP7rs2227