川阿格雷毒代动力学及药物暴露对代谢影响

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1、第二军医大学硕士学位论文川阿格雷的毒代动力学及药物暴露对代谢的影响姓名：吴吉洋申请学位级别：硕士专业：药物分析学指导教师：范国荣201206川阿格雷的毒代动力学及药物暴露对代谢的影响摘要川阿格雷是基于传统中药机理，运用现代技术合成的新一代血小板凝集抑制剂。本文的工作旨在对其毒代动力学和体内相互作用作一整体评价，以支持人体药代动力学研究并为临床用药提供参考依据。一、生物样品中川阿格雷分析方法的建立、本文采用液液萃取法处理血浆样品，建立了以桂皮醛为内标的反相高效液相色谱一紫外光谱检N)JI阿格雷的体内分析方法。色谱分离条件为：色谱柱DiamonsilC18(59m，100×4．6mm

2、)；流动相组成为乙腈、水及用来调节pH的乙酸铵(pH4．4)，流速为lmL／min；紫外检测波长为276nm，柱温30℃。采用本文建立的生物样品预处理方法和反相高效液相色谱法分离测定生物样品中川阿格雷的含量，生物样品预处理方法回收率高，色谱分离选择性好。本法的准确度、精密度、灵敏度、专属性和定量线性范围均达到生物样品分析的要求，该方法成功用于川阿格雷在Beagle犬与SD大鼠体内的毒代动力学研究。二、肝微粒体中CYP450酶亚型特异性底物及其代谢产物定量分析方法的建立本文采用液液萃取法处理肝微粒体温孵样品，建立了以原儿茶酸、利眠宁和非那西丁为内标的反相高效液相色谱一紫外光谱检测C

3、YP450酶亚型特异性底物及其代访十产物的分析方法。色谱分离条件为：色谱柱迪马DiamonsilC18(59m，150×4．6mm)；非那西丁(CYPlA2底物)：流动相甲醇(0．1％甲酸)(A)一水(0．1％甲酸)(B)，梯度洗脱0～5min18％A、5～10min18％～60％A、10-15min60％A，流速1．0mL／min，紫外检测波长为247nm，柱温30℃；咪达哗仑(CYP3A4底物)：流动相甲醇(A)一水(0．02％甲酸)(B)，梯度洗脱O～11min40％～60％A，流速1．0mL／min，紫外检测波长为223nm，柱温30℃；氯唑沙宗(CYP2E1底物)：流动

4、相甲醇(A)一水(B)，梯度洗脱0～10min37％～75％A，流速1．0mL／min，紫外检测波长为287nm，柱温25℃。采用本文建立的样品预处理方法和反相高效液相色谱法分离测定温孵样品中特征底物及代谓}产物的含量，方法回收率高，色谱分离选择性好，准确度、精密度、专属性和定量线性范围均达到生物样品分析的要求，该方法成功用于川阿格雷对SD大鼠肝微粒体酶活性影响的研究。三、川阿格雷在动物体内的毒代动力学研究本试验设计成年、健康Beagle犬多剂量静脉注射给药川阿格雷生理盐水注射液40、80和160mg／Kg三个剂量组进行毒代动力学研究。选择18条Beagle犬，雌雄各半，按体重随

5、机分成低、中、高剂量三个剂量组，每一剂量组6条Beagle犬。每组Beagle犬一周给药6次(每天给药1次)，第七天停药。采用缓慢静脉推注方式给药，第二军医大学硕士学位论丈给药周期为90天。于给药前及给药后第l，43，88天取血，每次取血点分别为给药后0、0．5、1．0、2．0、4．0、8．0、12．0、24．Oh。用上述建立的HPLC．UV法测定血浆中川阿格雷的浓度，根据所得的血浆药物浓度一时间曲线，采用非房室模型推算药物动力学参数。结果显示药物在低剂量、中剂量长期静脉注射给药时对机体没有明显损伤，在高剂量长期静脉注射给药时对机体存在一定损伤，引起代谢或排泄功能减弱而导致最大血

6、药浓度(Co)增大。本试验设计健康SD大鼠多剂量腹腔注射给药川阿格雷生理盐水注射液80、160和320mg／Kg三个剂量组进行毒代动力学研究。选择18只SD大鼠，雌雄各半，按体重随机分成低、中、高剂量三个剂量组，每一剂量组6只SD大鼠。每组SD大鼠一周给药6次(每天给药1次)，第七天停药，采用缓慢腹腔注射方式给药，给药周期为90天。于给药前及给药后第1，44，91天取血，每次取血点分别为给药后0．833、O．5、1．0、2．0、4．0、8．0、12．0、24．Oh。用上述建立的HPLC．UV法测定血浆中川阿格雷的浓度，根据所得的血浆药物浓度一时间曲线，采用非房室模型推算药物动力学

7、参数。结果显示药物在低剂量、中剂量长期腹腔注射给药时对机体没有明显损伤，在高剂量长期腹腔注射给药时对机体存在一定损伤，引起代谢或排泄功能减弱而导致最大血药浓度(C懈)增大。四、川阿格雷暴露水平影响大鼠肝微粒体代谢酶活性的研究本试验选择健康SD大鼠多剂量注射川阿格雷注射液15mg／Kg、80mg／Kg、160mg／Kg、320mg／Kg，进行川阿格雷影响大鼠肝微粒体代谢酶活性的研究。选择36只SD大鼠，雌雄各半，分成对照组和给药组，每组6只，给药组尾静脉注射给予川阿格雷15mg／K