adamts13及炎症因子在肾脏疾病临床和基础的研究

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1、ADAMTS13及炎症因子在肾脏疾病的临床与基础研究中文摘要ADAMTS13及炎症因子在肾脏疾病的临床与基础研究中文摘要ADAMTS13是血管性血友病因子的特异性裂解酶，其异常直接影响VWF的分子大小。ADAMTS13活性缺失是血栓性血小板减少性紫癜发生的关键因素，血浆中ADAMTS13主要来源于肝星状细胞和血管内皮细胞,同时在包括肾脏在内的全身多个组织和脏器中都有微量的表达。有很多研究表明在包括肾脏疾病的其它一些生理和病理状态中，存在ADAMTS13活性不同程度的降低。研究发现正常人和TTP患者的肾脏上有ADAMTS13的表达。其中肾小球定位表达于足细胞和内皮细胞，而肾小管上皮细胞也

2、能分泌有生物活性的ADAMTS13。但肾源性的ADAMTS13的生理意义及受何种因素调节尚不清楚。在脓毒血症的研究中发现ADAMTS13活性降低并与肾功能下降有关。在细胞学上的研究发现不同的炎症因子对ADAMTS13在内皮细胞和肝星状细胞的表达、分泌和裂解VWF活性有影响。在肝星状细胞和血管内皮细胞层面的研究发现可以解释脓毒血症中ADAMTS13的降低，但不足以解释为何ADAMTS13下降与肾脏功能的降低有关。因此，我们提出假设：脓毒血症和慢性肾脏病患者中除了循环中ADAMTS13的改变，还存在肾脏局部的变化，而后者直接影响肾脏微循环和肾小球滤过率。慢性肾脏病患者存在血脂代谢异常，而脓

3、毒血症也可触发患者肾脏内的胆固醇蓄积。他汀类药物，是最为经典和有效的降脂药物。近年来大量实验和临床研究显示他汀类药物不仅能有效降低肾脏病患者的胆固醇水平,还能明显改善肾脏的结构和功能,延缓肾脏病变的进展。在对他汀类药物肾脏保护作用的研究中发现,其肾脏保护的作用机制包括药物对肾脏组织产生直接的抗炎、抗氧化作用。因此，本课题从临床、病理和细胞三个方面来探讨ADAMTS13、炎症因子与肾脏疾病的关系，寻找炎症反应与肾脏局部微血栓形成之间联系，并研究他汀类药物对肾脏固有细胞上ADAMTS13表达的影响，为临床治疗提供新思路及理论依据。I中文摘要ADAMTS13及炎症因子在肾脏疾病的临床与基础研

4、究第一部分慢性肾脏病患者血浆ADAMTS13与炎症因子的研究方法：1.VWF抗原（VWF：Ag），IL-6,IL-4和TNF-α含量检测：采用双抗体夹心酶联免疫（ELISA）法检测；2.ADAMTS13活性测定：用FRETS-VWF73试剂盒检测。结果：1.炎症因子IL-6和TNF-α在各疾病组[慢性肾炎（CGN），肾病综合征(NS)及狼疮性肾炎(LN)]均高于正常对照，各疾病组之间无统计学差异，炎症因子IL-4未测出。与正常对照组相比，各疾病组的VWF：Ag和VWF/ADAMTS13比率增高，ADAMTS13活性降低。此外，VWF：Ag的水平和ADAMTS13活性在NS组低于那些在C

5、GN和LN组。然而，VWF/ADAMTS13比率在三个疾病组没有表现出明显的差异。2.TNF-α与VWF:Ag水平呈正相关(r=0.242,p=0.013);而与肾小球滤过率(GFR)呈负相关(r=-0.193,p=0.049)。IL-6与VWF:Ag水平呈正相关（r=0.196,p=0.046)而与GFR无相关性。ADAMTS13活性水平与CKD患者的血清总胆固醇水平呈负相关(r=-0.2,p=0.042)。VWF:Ag与GFR呈负相关(r=-0.194,p=0.048)。在狼疮性肾炎患者，狼疮活动指数SLEDAI与TNF-α(r=0.354,p=0.023)及VWF(r=0.472

6、,p=0.002)呈正相关,但与ADAMTS13活性及VWF/ADAMTS13比值无关。3.39例进行肾脏活检的患者血浆中VWF:Ag、ADAMTS13活性及VWF/ADAMTS13在各病理组间无显著性差异。第二部分VWF和ADAMTS13在肾脏局部的表达及其意义方法：通过免疫组化技术研究肾脏上VWF和ADAMTS13的表达。结果：VWF和ADAMTS13在正常人和肾病患者肾组织均有表达。肾病患者肾组织ADAMTS13与VWF表达与正常对照组相比无差异。病理分组中，膜性肾病组ADAMTS13的表达明显低于非膜性肾病组（p<0.05）。而VWF在这两组的表达未见明显差异。IIADAMTS

7、13及炎症因子在肾脏疾病的临床与基础研究中文摘要第三部分第一篇炎症因子及辛伐他汀对足细胞上ADAMTS13表达影响的研究方法：通过流式细胞术、PCR技术、westernblot和FRETS-VWF73法研究足细胞上ADAMTS13的表达、合成、分泌及活性。结果：1.分别用不同浓度的TNF-α,IL-4,IL-6和辛伐他汀孵育足细胞24小时。与对照组相比，ADAMTS13mRNA水平在IL-4(1,5,10ng/mL)组有不同程度的下降，分别为对