脂肪源性干细胞的定向分化潜能及临床应用前景

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1、中华临床医师杂志（电子版）２０１１年１月第５卷第２期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ１５，２０１１，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２·４６１··综述·脂肪源性干细胞的定向分化潜能及临床应用前景王伟撒亚莲严新民脂肪源性干细胞（ａｄｉｐｏｓｅ唱ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＡＤＳＣｓ）是一种具有自我更新与多向分化潜能的成体间充质干细胞。在特定诱导条件下，ＡＤＳＣｓ具有跨越胚层分化的潜能。本文就ＡＤＳＣｓ的定向分化潜能及其作为细胞治疗与组织工程的种子细胞、基因治疗载体的临床应用前景进行综述。

2、一、ＡＤＳＣｓ的生物学特性［１］ＡＤＳＣｓ是由Ｚｕｋ等于２００１年首次从人吸脂术的脂肪悬液中得到的一种间充质干细胞。ＡＤＳＣｓ在细胞形态、表型及多向分化潜能等方面与骨髓间充质干细胞（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＢＭＭＳＣｓ）有许多相似，但由于ＡＤＳＣｓ具有取材方便、创伤小、来源充足等优点而成为当今的一个研究热点。脂肪组织来自中胚层的间充质。脂肪组织分为棕色脂肪（主要见于新生儿和冬眠动物）和白色脂肪（又叫黄色脂肪，约占［２］成人体重的１０％）。ＡＤＳＣｓ在鼠白色脂肪组织中的含量明显高于棕色脂肪组织

3、，且有更强的分化潜能。ＡＤＳＣｓ为成纤维样细胞，胞体呈菱形或梭形，胞核居中，细胞呈团簇状生长，以放射状或旋涡样排列。ＡＤＳＣｓ在体外培养１３～１５代时仍能保持稳定的遗传学特性，其衰老和死亡的细胞比例较小。ＡＤＳＣｓ的黏附及增殖能力随供体年龄增加而降低。而有学者认为，ＡＤＳＣｓ［２唱３］７８的衰老与年龄无关，但与供体的体质指数呈负相关。研究表明，每１００～５００ｍｌ抽脂液可获取５×１０～６×１０个有核细６［３］４５胞，约２００ｍｌ抽脂液可产生１×１０个ＡＤＳＣｓ。而骨髓ＢＭＭＳＣｓ数量少，在１０～１０个骨髓单个核细胞中仅有１个间充

4、质干细胞，且骨髓量有限、取材创伤大以及有取材失败的可能。目前，ＡＤＳＣｓ尚无特异性的标记，主要通过组织来源、细胞形态、细胞表型及其多向分化潜能来进行综合判断。ＡＤＳＣｓ和ＢＭＭＳＣｓ均有ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ７１、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ１０５、ＣＤ１４６、ＣＤ１６６、ＣＤ１７７，而ＣＤ４５、ＨＬＡ唱＋－ＤＲ、ＣＤ３８、ＣＤ１１７等表达。但ＡＤＳＣｓ表达ＣＤ４９ｄ、ＣＤ１０６，而ＢＭＭＳＣｓ则相反。另外，在ＣＤ３４阳性的细胞群里有ＡＤＳＣｓ，而［４］无ＢＭＭＳＣｓ。现有研究表明，

5、脂肪组织不仅是人体重要的能量储存库、干细胞库，还是一个重要的内分泌器官。ＡＤＳＣｓ分泌血管内皮生长因子、粒细胞集落刺激因子、间质源性因子唱１、肝细胞生长因子等生物活性物质发挥促血管生成的作用；还通过［５］旁分泌促进成纤维细胞分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原和黏连蛋白。另外，Ｐｕｉｓｓａｎｔ等报道ＡＤＳＣｓ通过分泌前列腺素Ｅ２等降低自身免疫［６］原性，参与免疫负调控作用。有学者已将ＡＤＳＣｓ用于移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）、克罗恩性肠病和风湿性关节炎的治疗。二、ＡＤＳＣｓ的定向分化潜能现有的研究表明，ＡＤＳＣｓ在特定的诱导条件下，具有分化为同胚层来

6、源的成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞，且跨越胚层分化为外胚层来源的神经细胞、表皮细胞；内胚层来源的肝细胞、内皮细胞、分泌胰岛素的β样细胞等不同胚层来源细胞的潜能。１畅向中胚层来源的细胞分化：在ＡＤＳＣｓ的诱导分化研究中，开展最早、研究最多的是向同胚层的细胞分化，特别是向成骨细胞的分化。（１）成骨细胞和软骨细胞：单独或联合应用地塞米松、抗坏血酸、β唱甘油磷酸钠、维生素Ｄ类似物可诱导ＡＤＳＣｓ分化为成骨样细胞。ＡＤＳＣｓ的胞体从梭形转为立方形，检测到碱性磷酸酶活性增高，骨钙素分泌增多，细胞外基质有明显的钙化以及［７］有成骨相关基因表达，

7、例如：Ⅰ型胶原蛋白、骨形态蛋白２／４、骨形态蛋白受体ⅠＡ／ⅠＢ／Ⅱ等。将携带骨形成蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ唱２）基因的ＡＤＳＣｓ接种于胶原海绵上，再植入ＳＣＩＤ小鼠肌肉中，出现异位骨化。有学者把ＡＤＳＣｓ联合骨［８］片移植到人体颅骨缺损处，有新骨形成。另外，脂肪来源部位和供者性别对ＡＤＳＣｓ向成骨细胞分化有影响。一般来讲，男［９］性浅层脂肪组织来源的ＡＤＳＣｓ分化为成骨细胞能力强、时间早、速度快、成功率高。而雌激素越高，ＡＤＳＣｓ分化成骨能力越强。ＡＤＳＣｓ向软骨细胞分化的诱导剂有转移生长因子１（

8、ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβ１，ＴＧＦ唱β１）、胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ唱ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１，ＩＧＦ唱１）、骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）、表皮细胞生长因子（ｅｐｉｄｅｒ