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《组蛋白脱乙酰酶抑制剂的抗癌作用》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiology2011,33(9):1045–1052http://www.cjcb.org组蛋白脱乙酰酶抑制剂的抗癌作用楼文珠 孙雪燕 李龙珠 宋梦婉 陶 晶 郭俊明*(宁波大学医学院生化室,宁波315211)摘要组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶分别催化组蛋白的乙酰化和脱乙酰基反应,调节组蛋白的乙酰化水平,从而调控基因表达。这些过程与恶性肿瘤的发生具有密切的关系。组蛋白脱乙酰酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,调节多种基因的表达水平,抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞分化和凋亡。该文从抑制细胞增殖、诱
2、导细胞分化、诱导细胞凋亡和抗血管形成等4个方面介绍组蛋白脱乙酰酶抑制剂的抗癌机制,并简要介绍它们的分类。关键词组蛋白脱乙酰酶抑制剂;肿瘤;抗癌作用;表观遗传[1]组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase,HAT)成等。和组蛋白脱乙酰酶(histonedeacetylase,HDAC)分别1.1抑制细胞增殖对组蛋白进行乙酰化和脱乙酰化修饰,调节组蛋白细胞增殖与细胞周期的运转有密切的关系,调的乙酰化水平,从而实现对基因表达的表观遗传调控细胞周期可以影响到细胞增殖。HDAC抑制剂的控(图1)。HDAC抑制剂(histonedeacetyla
3、seinhibitor)阻断细胞周期进程的作用对于其发挥抑制细胞生长2+通过其功能基团与HDAC的Zn形成螯合物,抑制的效应具有非常重要的意义。细胞周期素依赖的蛋HDAC的活性,从而增加细胞内组蛋白的乙酰化程白激酶抑制因子P21蛋白是最早发现的受HDAC抑[1]度,提高靶基因的表达水平。制剂调控的蛋白质之一。它的功能涉及细胞进程HDAC抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究领域中中的很多事件,如DNA损伤修复和细胞分化等。在的热点之一。曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)是第一多种肿瘤细胞中,HDAC抑制剂可以促进该基因表[2][6-7]个被发现的具有抗肿
4、瘤活性的天然HDAC抑制剂。达,从而阻滞细胞周期。P21表达水平的增加可抑[2]日本学者Yoshida等首次发现,TSA以非竞争性方制细胞周期素(cyclin)/细胞周期素依赖的蛋白激酶式抑制小鼠乳腺癌细胞中HDAC的活性,随后其它(cyclin-dependentkinase,CDK)复合物的活性,从而导[3]HDAC抑制剂先后被发现或人工合成。第一个被致细胞周期阻滞于G0/G1期或G2/M期。HDAC抑制剂美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,诱导的细胞周期阻滞还可通过影响P27的表达水平[8-9]FDA)批准上市的可用于
5、肿瘤治疗的HDAC抑制剂是来实现。HDAC抑制剂引起的组蛋白乙酰化程度伏立诺他(vorinostat)。它是TSA的结构类似物,又称的升高,可以稳定细胞内一种重要的抑癌蛋白——[3]N-辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicP53的活性,导致细胞周期阻止。这表明,HDACacid,SAHA),于2006年被批准可用于T-细胞淋巴瘤抑制剂影响细胞周期进程涉及多个细胞周期调控相[4]的治疗。Romidepsin(又称Depsipeptide或FK228)是关蛋白。HDAC抑制剂介导的细胞生长抑制是通过第2种被FDA批准上市的HDAC
6、抑制剂,于2009年被作用于染色质结构的特定部位并引起基因表达的变[5]批准可用于T-细胞淋巴瘤的治疗。现在,超过15种化。HDAC抑制剂,如:TSA可导致乙酰化形式的组HDAC抑制剂类抗肿瘤药物成功进入临床前或临床蛋白积累,还可通过降低肿瘤细胞进入有丝分裂的试验阶段,显示出该类药物的广泛应用前景。收稿日期:2011-04-26接受日期:2011-06-031HDAC抑制剂的抗癌机制浙江省新苗人才计划(No.200959)和宁波市自然科学基金(No.2010A610044)资助项目HDAC抑制剂抗癌机制是多样的,包括抑制细*通讯作者。Tel:0574-8760
7、0758,Fax:0574-87608638,E-mail:guojun-胞增殖、诱导细胞分化、诱导细胞凋亡和抗血管形ming@nbu.edu.cn1046·综述·组蛋白的翻译后甲基化、磷酸化或者乙酰化修饰可以改变核小体的结构。核小体的结构受到组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)以及其它调控因子的调控。A:DNA甲基化和组蛋白脱乙酰基诱导形成紧密型染色质结构,阻止基因转录;B:组蛋白乙酰化和DNA脱甲基松驰染色质结构,激活基因转录。(根据参考文献[1]作适应修改)Post-translationalmodificationofhistoneb
8、ymethylation(Me),ph