动脉粥样硬化疾病易感基因anril的分子研究

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1、分类号学号D200977402学校代码10487密级博士学位论文动脉粥样硬化疾病易感基因ANRIL的分子研究学位申请人：白莹学科专业：遗传学指导教师：王擎教授凃欣副教授答辩日期：2014年1月19日万方数据万方数据ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofDoctorofPhilosophyinGeneticsMolecularCharacterizationofSusceptibilityGeneANRILforAth

2、erosclerosisPh.D.Candidate:YingBaiMajor:GeneticsSupervisor:Prof.QingWangAssociatedProf.XinTuHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430074,P.R.China,Jan,2014万方数据万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究

3、成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名

4、：指导教师签名：日期：年月日日期：年月万方数据万方数据华中科技大学博士学位论文摘要动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）导致心脑血管疾病，包括冠心病和脑卒中等。此类疾病已成为世界范围内致死率和致残率最主要原因，严重危害人口健康。ANRIL基因是全基因组关联分析技术诞生后，发现的与冠心病及脑卒中等疾病显著关联的最重要的易感基因，位于染色体9p21。但是ANRIL基因在疾病发生发展中的作用机制仍不清楚，本论文从ANRIL调控CARD8的表达及CARD8rs2043211与中国汉族缺血性脑卒中的关联分析、ANRIL

5、反式作用调控基因表达并参与IFN-γ信号通路等两个全新的方面，研究ANRIL的功能及其在动脉粥样硬化中的调控分子机制。第一部分：ANRIL调控CARD8的表达及CARD8rs2043211与中国汉族缺血性脑卒中的关联分析研究为了鉴定受ANRIL调控的靶向基因，对其5个SNPs（rs10116277，rs7865618，rs564398，rs496892，andrs7044859）在密歇根州大学统计遗传学中心的搜索数据库进行eQTL分析（expressionquantitativelocianalysis,http://ww

6、w.sph.umich.edu/csg/liang/imputation/），eQTL分析得到CARD8可能是ANRIL的靶向下游基因。为了证实ANRIL调控CARD8的表达，在HepG2细胞和HUVECs细胞中siRNA干扰技术敲低ANRIL表达和过表达ANRIL质粒使ANRIL高表达，应用实时定量PCR检测ANRIL和CARD8的表达情况，定量结果显示ANRIL表达敲低时CARD8表达下调及ANRIL高表达时CARD8表达上调，表明ANRIL调控CARD8的表达。评估CARD8在缺血性脑卒中和冠心病中的风险，我们对CA

7、RD8SNPrs2043211在3个中国汉族人群中进行对照-病例关联分析，2个独立的缺血性脑卒中群体包括中国中部群体（903病例和873正常对照）和中国北方群体(816病例和879正常对照)和一个冠心病群体（772病例和873正常对照）。关联研究结果显示，在两个缺血性脑卒中群体中CARD8SNPrs2043211的小等位T均在隐性遗传模式下降低缺血性脑卒中发生的风险。但不管是等位基因关联分析还是基因型关联分析，rs2043211与中国冠心病群体不存在关联。总之，此研究发现一新的缺血性脑卒中易感基因CARD8。I万方数据华中

8、科技大学博士学位论文第二部分：ANRIL参与调控Interferonγ（IFN-γ）信号通路用干扰ANRIL基因表达的细胞系进行全基因组表达谱分析，以寻找更多的靶向基因。干扰ANRIL的芯片数据显示ANRIL存在广泛的反式作用调控表达。进一步对差异表达基因进行生物信息分析，发现ANRIL可能在IFN-γ