易感基因BRAC

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1、1BRCA的结构和功能　　乳腺癌易感基因（BRCA）属于肿瘤抑制基因，分为BRCA1和BRCA2两种，大部分遗传性乳腺癌和少量散发性乳腺癌的发生与BRCA基因结构和功能的异常密切相关。BRCA1基因定位于人染色体17ｑ21，编码含1863个氨基酸的蛋白质，分子量为220万道尔顿，是一种DNA结合蛋白。BRCA2基因定位于人染色体13ｑ12，编码含3418个氨基酸的蛋白质［1～4］。正常情况下在细胞周期S期和G2期中，BRCA1、BRCA2与Ｒａｄ51（RNA聚合酶Ⅱ的组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损DNA的修复［4～6］。　　BRCA1蛋白质有3个

2、重要的与DNA修复相关的结构域：N端的锌指结构域，即DNA结合区域；C端的BRCT基序；中间部位的Ｒａｄ51结合区。三者任一区域发生突变，都会导致BRCA1的DNA修复功能障碍。BRCA2则主要具有Rａｄ51结合区域。BRCA在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用［4～7］。BRCA1基因突变妇女45岁时患乳腺癌的危险性为50%，其一生的危险性为85%。在70岁之前患第2原发乳腺癌的危险性为65%，但与男性乳腺癌无关。BRCA1基因突变也增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围［8～10］。　　BRCA2编码的

3、蛋白比较庞大，对细胞生长的调节起重要作用，且表现出细胞周期依赖性。BRCA2基因突变可导致其转录产物的改变。BRCA2与BRCA1同样在静止期的细胞中表达较低，当细胞进入S期时表达增加。在BRCA2突变中，碱基的缺失较常见，而点突变较少见。约有40%的遗传性乳腺癌伴有BRCA2突变［1～6］。BRCA2突变携带者终生发生乳腺癌的危险性低于BRCA1携带者，乳腺癌的累积危险性估计50岁为45%，70岁为60%。在BRCA2连锁家族，男性携带者乳腺癌累积危险性估计70岁为6.3%。BRCA2携带者较少发生卵巢癌，估计危险性到70岁小于10%［8～10］。2BRC

4、A1蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制　BRCA1的突变导致BRCA1蛋白缺失或功能改变，从而增加乳腺癌发病的危险性。文献报道，欧美人群中家族性乳腺癌的BRCA1的突变率较高，达45%～67%，遗传性乳腺癌BRCA1基因突变检出率更高，可达90%。而在散发性乳腺癌中检测出的BRCA1基因突变率较低，突变位点也不一致，因此认为散发性乳腺癌BRCA1的突变位点比较分散，未形成区域较为集中的突变热点［1～7］。　　BRCA1基因在中国乳腺癌患者中的突变研究报道结果不一。蓝海等［11］对家族性及非家族性乳腺癌各42例中BRCA1的表达水平进行研究，结果为42例家族性乳腺癌中2

5、6例表达BRCA1，阳性率为61.9%，平均发病年龄为38.6岁，在42例非家族性乳腺癌中仅5例BRCA1呈阳性，阳性率为11.9%，平均发病年龄为52.3岁。两组有显著性差异，表明BRCA1在家族性乳腺癌的发生过程中可能发挥重要作用，且发病年龄相对提前。胡震等［12］研究我国乳腺癌中BRCA1突变的情况，在41例乳腺癌中3例发生BRCA1突变（7%），其中35岁以下者2例，具有乳腺癌家族史者1例。王玉林等［13］研究发现，BRCA1、BRCA2在乳腺增生病、癌前病变和乳腺癌中的阳性表达率递减，并有显著性差异。认为BRCA的表达缺失对乳腺癌的发生发展具有重要作用。杨

6、举伦等［14］亦发现在乳腺癌和癌前病变中有BRCA1和BRCA2蛋白表达缺失，分别为2.9%和6.3%。虽然各家对于BRCA1在乳腺癌中表达缺失的报道并不一致，但大致可以看出：BRCA1的阳性率或失表达率在家族性及散发性乳腺癌中，在乳腺良性病变和乳腺癌中，均有不同程度的差异，提示BRCA1在家族性和散发性乳腺癌的发生发展过程中可能有着重要作用。我国乳腺癌中BRCA1突变率相对较低，BRCA1携带者发病年龄有提前的趋势。　　BRCA1作为一种DNA结合蛋白，是一种重要的细胞周期负调控因子。BRCA1突变的位点遍布BRCA1的整个编码区，没有明确的高频突变热点。目前已确

7、定有100多种BRCA1的突变。在所有BRCA1突变中，有40%～45%为移码突变，10%～15%为无义突变，这两种突变可以造成BRCA1蛋白的缩短，从而增加乳腺癌发病的危险性。还有错义突变，占5%～10%。其余30%～40%的突变与乳腺癌的关系尚不够明确［1～7］。赖春宁等［15］分析186例中国散发性乳腺癌患者BRCA1基因突变情况及突变位置，结果有13例（7.0%）发生BRCA1基因突变，其中8例突变位置在11号内含子与外显子的拼接区，5例突变位置在11号外显子和内含子与外显子之间拼接区上，并认为筛查BRCA1基因突变对于乳腺癌患病风险评估、早期诊断等具有