右兰索拉唑的合成工艺研究

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1、分类号：R975+．6密级：天津理工大学研究生学位论文右兰索拉唑的合成工艺研究(申请硕士学位)学科专业：化学工程研究方向：药物合成作者姓名：于晓玲指导教师：孙有光2014年2月ThesisSubmittedtoTianjinUniversityofTechnologyfortheMaster’SDegreeSynthesistechnologyofdexlansoprazoleByYuXiaolingSupervisorProfessorSunYouguangFebruary，2014独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工

2、作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨盗堡兰太至或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：舌砥班签字日期：咖If}年可月诉日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解盘盗堡墨太鲎有关保留、使用学位论文的规定。特授权墨盗垄墨盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编，以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文

3、的复本和电子文件。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：寺嘶破导师签名：＼◆彳气／签字日期：M【忻1月1妯签字日期：训U年v月1C日摘要右兰索拉唑缓释胶囊(商品名DEXILANT)是首个设计分两次释药的双重控释质子泵抑制剂，用于治疗非糜烂性胃食管返流病引起的胃灼热、糜烂性食管炎(EE)和维持治疗EE时，效果显著，耐受性良好，其活性成分右兰索拉唑(Dexlansoprazole)是兰索拉唑的右旋对映体。本文合成了右兰索拉唑，并对其合成工艺进行研究，确定了一条简单可行、收率较高、产品质量符合制剂生产要求的工艺路线，适合工业化生产。首

4、先对文献报道的4条具有工业化参考价值的合成路线进行分析，总结各合成路线优缺点。考察了以4一氯．2，3一二甲基吡啶-N．氧化物为起始原料合成右兰拉唑，并最终确定了以下路线：以4一硝基一2，3．二甲基吡啶-N．氧化物为起始原料，经取代、‘重排、水解和卤化反应得到化合物24，接着在相转移催化剂的作用下，与2．巯基苯并咪唑发生取代反应生成硫醚化合物25，然后在钛酸异丙fl旨／L一(+)．酒石酸二乙酯催化体系进行不对称氧化得到以硫原子为手性中心的右兰索拉唑，总收率为37．5％，纯度99．9％，对映体过量值为99．9％。小试工艺稳定后，开展了中试放大合成的研究

5、，进一步考察了工艺稳定性，制备了合格的样品，用于制剂处方的研究。该路线具有以下创新点，(1)化合物21首先与三氟乙醇发生取代反应，在化合物结构中提前引入三氟乙氧基，可避免生成难以除去的杂质A，有效提高了产品纯度；(2)在氯化过程中使用氯化亚砜代替苯磺酰氯，一方面避免产生基因毒性杂质，另一方面提高了反应的收率；(3)不对称氧化过程中，根据反应机理，探索并确定了合适的催化剂配比和温度条件，硫醚化合物反应完全，而且过氧化产物一砜化物杂质控制在极低的水平，粗品只需简单的重结晶操作即可得到纯度和ee值都较高的产品。关键词：右兰索拉唑，不对称氧化，中试放大Ab

6、stractDelansoprazoledelayed-releasecapsules(tradenameDEXILANT)，withaDualDelayedReleaseformulation，isthefirstprotonpumpinhibitorforthetreatmentofheartburn．Erosiveesophagitiswithgoodeffect．Dexlansoprazole，theR—enantiomeroflansoprazole，istheactiveingredient．Inthisarticle，Dexlanso

7、prazolehasbeensynthesizedandatthesametimeasimpleroutewithhighyield，goodqualityuptotherequirementsofindustrialproductionhasbeendevelopedandthesyntheticrouteiSsuitableforindustrialproductionwell．Inthisarticle，weanalysedthefourreportedprocess，onthebasisofthefourprocess，westudiedt

8、hesynthetictechnologyby4-chrolo．2，3-dimethyl．pyridine—N．oxide