地方性碘缺乏病易感基因的研究

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1、中国科学院上海生命科学院营养科学研究所博士学位论文地方性碘缺乏病易感基因的研究姓名：高建军申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：贺林20050601摘要中文摘要地方性碘缺乏病(IodineDeficiencyDisorders。IDD)是世界上分布最J'．泛和侵犯人群最多的一种疾病。精神发育迟滞和T3、T4以及TSH代谢异常是IDD主要特征和指标。我国秦岭、大巴山地区历史上是典型的碘缺乏区，现在仍为碘缺乏病和精神发育迟滞(MR)高发区。尽管碘缺乏病病因非常复杂，但碘缺乏地区并非人人都是碘缺乏病患者以及明显的家族聚集性的事实说

2、明遗传因素在病因学中占有一定的权重。事实上，从精神发育迟滞和碘缺乏病易感家系两个角度的流行病学调查表明，碘缺乏易感家系和精神发育迟滞的遗传度都在60％以上，提示可能有碘缺乏易感基因的存在。载脂蛋白E(apolipoproteinE。ApoE)在脂质代谢和神经修复中具有重要作用，还与树突的生长(dendriticgrowth)、突触可塑性的保持(maintenanceofsynapticplasticity)和抗炎活性(anti—inflammatoryactivities)关系密切。同时，已证实ApoE的基因表达在转录及转录后水平

3、上受到甲状腺素的调节，ApoE上又有甲状腺素的结合位点。我们选择了ApoE中四个重要的功能位点一491户√T、一42丌／C、-219T／G以及．E2／3／4进行关联分析研究。在ApoE与精神发育迟滞的关联分析中，单位点分析表明：所有四个位点的基因型和等位基因在弱智、边缘及正常儿童组的分布未见有显著性差异，但在接下来的单倍型分析中，A11E2，ACG￡2，ACGE3及Globalanalysis表现出ApoE与边缘儿童相关联而与弱智儿童并不关联。ApoE和T3、T4以及TSH代谢异常的关联分析中，单位点分析表明：在一427T／C和￡

4、2，3，4位点的等位基因分析时出现较强的阳性结果，同时在--427T，C和--219T，G两个位点的基因型分析在正常组和异常组间的分布呈边缘阳性。单倍型分析表明，ACG￡2再一次显示出是个阳性关联的单倍型。我们的研究第一次探讨了ApoE在T3、T4及TSH单个指标水平上关联强度小于把它们三个作为一个整体的考虑的事实，说明ApoE对碘代谢通路在T3、T4及TSH水平上具有累加效应，揭示了ApoE对碘代谢的影响不是局限于个别代谢环节或个别调控水平，而是广泛地存在于一定的代谢链上(metabolicchain)。因此，ApoE是一个与认

5、知功能、与甲状腺素代谢关系密切的基因，是地方性碘缺乏病的一个易感的遗传因子。地方性碘缺乏病易感鉴凶的研究Pax8是一个非常重要的转录调控因了，参与调控甲状腺原基的形成、移行、分化和增殖的过程。Pax8存发育中的脑、甲状腺及肾脏中表达，其特异的靶罐冈是主要在甲状腺表达的TG(thyroglobulin)、TPO(thyropero×idase)和NIS(sodium／iodidesymporter)基凶。这些基凶参与了甲状腺素的合成过程，对维持甲状腺素正常代谢非常重要。我们选择了几乎覆盖Pax8全长的10个SNPs，利用已有样本进行

6、了Pax8基因与精神发育迟滞、与T3、T4和TSH代谢异常的关联研究，发现Pax8是个与地方性碘缺乏病相关联的基因。甲状腺素结合前清蛋白(TTR)是甲状腺素结合蛋白中的一种，在血液中大约负责20-30％的甲状腺素的转运。它是唯一的在脑脊髓液中稳定存在的甲状腺素结合蛋白，脑中TTR的水平如果下降，就会影响甲状腺素在大脑中分布，进而影响脑的发育和功能。在我们的关联研究中，我们所选的5个SNPs无论是在单位点分析还是在单倍型分析中都没有发现显著性的关联。因此TTR与MR及边缘MR并不关联。上述三个候选基因都是与碘代谢关系十分密切的基因，

7、我们的分析揭示了ApoE、Pax8基因都是地方性碘缺乏病的易感基因，而基本排除了TTR对MR的影响，这些结果都可以在这些基因的功能上找到佐证。但下来面临的问题是ApoE和Pax8之间会不会有基因间的相互作用，阐述它们之间的关系，揭示深层机理是我们面临的新的课题和挑战。关键词：碘缺乏病；精神发育迟滞；ApoE；Pax8；TTR；智力：关联分析摘要StudiesonsusceptibilitygenesofepidemiciodinedeficiencydisordersJianjunGao(Neurobiology)Directed

8、byProf．LinHe(Ph．D)AbstractIodinedeficiencyisthesinglemostcommoncauseofpreventablementalretardation(MR)andbraindamageinthewor