中枢去抑制易化由外周炎症引发大鼠痛敏的机制研究

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1、中国科学技术大学博士学位论文中枢去抑制易化由外周炎症引发大鼠痛敏的机制研究姓名：章文申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：徐天乐20080101摘要慢性痛是影响最广泛的痰病之一。据估计，在发达国家中约有20％的成年入受到慢性痛的爨扰。虽然对急性痛的诊断和治愈罾前都缀有效，对慢性痛的治疗则远远朱达到人们的期望，因此了解慢性痛过程中神经系统是如何作用的就显得尤为迫切。已有的研究表明在慢性痛过程中中枢神经系统中参与痛觉通路的多个脑区的神经元活动增加，突艟传递发生变化弓

2、起中枢敏化。中枢神经系统痛觉通路的变化是由外周伤害性感受器的输入增多引发，这种变化又

3、导致了参与痛觉信息传递的神经元对外界刺激的反应进一步增强，并且这种增强是～种长时程的变化。研究指出中枢敏化过程中，中枢神经系统的突触传递发生7变彳乞。其中兴奋性突魅传递发生了易化，丽抑制性突触传递则被抑制。这就提高了兴奋性，使得神经元在接受伤害性刺激时反应增强或足阈下刺激时也会产生反应。成年动物煞中枢神经系统中，GA转A能突竟圭传递是主要的快速抑制性突触传递。GABAA受体是～种氯离予通道，神经元胞内外氯离子浓度梯度决定了它的效能。对多种神经疾病的研究表明神经元上氯离子的转运体KCC2功能受到神经元活动的调节，进而改变抑制性突触传递的效能。此外，GAB

4、A的合成酶，GA蠡A能的中阙神经元

5、美及GABAA受体也都受到突触活动的调节，并且在神经疾病中它们的表达与功能也发生变化。虽然已有人证明在外周神经损伤引起的慢性痛过程中也存在着抑制性突触传递的降低(去抑制)，然而对这种降低的机制研究还不够深入。本研究中，我们剥震外周炎症引起的慢性瘸成年大鼠模型，对抑制性系统在中枢痛觉通路的多个脑区的变化进行了研究，并探索了调节抑制性突触传递的可能生理意义。l。慢性炎瘗痛大鼠脊髓背焦KCC2的表达变化与其机制的研究摘要本研究中，我们发现在外周炎症诱发的慢性痛过程中，脊髓背角浅层神经元的KCC2表达明显降低，并且这种降低呈

6、现时间依赖关系，随着慢性痛持续时间的延长，KCC2的表达持续降低。KCC2的表达降低起到了易化痛敏的作用。此外，单侧的乡}周炎瘗会粤l起双侧脊髓背焦的KCC2表达降低。我们也证明慢性炎症痛中KCC2的降低依赖于BDNF．TrkB受体信号通路的激活。我们的研究结果提示，在外周炎症诱发的慢性痛过程中脊髓背霜也会出现去抑制，KCC2降低易纯蒲敏的机制可能是减少粹经元胞内外的氯离子梯度，降低了抑制性突触传递的效能。而KCC表达降低的时间依赖性则提示其降低可能对慢性痛的维持贡献更大。而KCC2的降低是由BDNF．TrkB受体信号通路的激活所导致的，这也说明KCC

7、2的表达受到神经元活动的调节。2．前扣带回皮层的去抑制易化了慢性痛中的痛敏的研究本研究中，我们利用全细胞膜片锚的方法首先检测了外周炎症诱发的馒涟痛对蔫扣带皮层ll，lll层神经龙上兴奋性突魑传递静影响。我们发现慢性痛导致了这些神经元的兴奋{生输入增多。另一方面，这些神经元接受的抑制性突触传递则发生了显著降低。我们进一步对抑制性突触传递降低的机制进行了探索。通过对mIPSC进行非稳态嗓酱分析，我们发现在突触传递过程书被激活的GABAA受体数釜减少，同时通过配黠刺激记录IPSC，我们发现在慢性瘸中抑制性突触的突触前释放机制发生了变化但释放概率没有降低，这就

8、提示我们观察到的抑制性突触传递的降低可能主要是由于突触后受体减少造成的。通过检测GABAA受体的舀2，3亚基在前提带回发层的表达我{

9、、】发现矫周炎症诱发的慢性痛降低了GA8AA受体在前扣带回皮层的表达，KCC2的表达也降低。另一方面，负责合成GABA的谷氨酸脱羧酶的表达并没有降低，GAD65的表达反而在慢性痛中上升。此外，外周炎症诱发的慢性痛引起前扣带皮层秤经元的输粥增加并且我们豹结果提示这些神经元对兴奋性输入的整合发生变化。行为学实验则提示，慢性瘸中增强前扣带皮层抑制性突触传递可以减缓痛敏。因此，本研究提示，前扣带回皮层的抑制性突触传递的降低易化了

10、慢性痛中痛敏，这摘要零中降低是由予GABAA受体和KCe2的袭达降低弓l起的。丽．≮戴同时，前扣带回皮层的抑制性系统也可能存在着稳态调节机制试图弥补受体表达辫低导致煞撺制性突魅谨遴麓裁蕤。增蔫鹣兴套牲与辫低戆搀利性输入裁导致了神经元鹃输怠增麴。本王作韵削新在于：I)第一次报道了岁卜闵炎症诱发的慢性痛会导致Kee2翁表达长瓣程下落，势显这种下溺谈籁于瑟蛰NF．蠢受B受薅翁号途径的激瀵。这就提示了KeC2表达降低碟熊是对多种慢性痛的维持超重要作用。2)第～次报道了外周炎症诱发的慢性痛会导致前扣带回皮层抑制性突艇转递翡降低，这种降低键逶了了神经元髂输高，易仡

11、了瘸敏。并且我{

12、’】氇证明在慢牲痛孛翦搁带筮疫层搀刽链系统存在稳态潺节梳剃。关键词：抑制性突