大鼠前扣带皮层内去抑制的初步探索痛情绪调控的可能机制

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1、中国科学院上海生命科学研究院博士学位论文大鼠前扣带皮层内去抑制的初步探索：痛情绪调控的可能机制姓名：王华申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：赵志奇20060601大鼠前扣带皮层内去抑制的初步探索：痛情绪调控的可能机制博士研究生：王华导师：赵志奇教授摘要去抑制(disinhibition)可使中枢神经元兴奋性增高，参与学习记忆、药物成瘾、慢性痛等重要的生理、病理过程。去抑制在痛觉调制中的作用逐渐被认识。疼痛包括感觉分辨和情绪体验两种成分，痛情绪给病人带来无尽的情感折磨。大量研究提示前扣带皮层(ACC)

2、在痛情绪中发挥重要作用，现有研究多着眼于谷氨酸介导的兴奋性系统，而有关ACC内去抑制的研究至今鲜有报道。本研究采用脑薄片全细胞膜片钳技术结合动物行为学方法对ACC内去抑制的功能及可能机制进行初步探索，得到以下主要结果：1．首次观察到去除GABAA受体介导的抑制作用显著增强ACC内的多突触兴奋性传递。正常外液灌流时，电刺激ACC脑片第1I／III层，可在第V层锥体细胞上引起潜伏期短且恒定的单突触反应，称之为“早反应”。在灌流液中加入GABAA受体拮抗剂bicuculline(10／．tM)去除GABAA受体介

3、导的抑制作用，四分钟后同样的刺激可引起潜伏期较长且不恒定的“晚反应"，继续灌流bicuculline，“晚反应"还会进一步增大。高浓度二价阳离子(4．2mMM92+，7．0mMCa2十)的外液可阻断“晚反应"，并且“晚反应”不能跟随较高频率的电刺激，这说明“晚反应"为多突触反应。GABAB受体拮抗剂saclofen(250州)或甘氨酸受体拮抗剂strychnine(O．5¨M)均2摘要不能引起与bicuculline相似的效应。药理学分析显示，“早反应”和“晚反应”均可被谷氨酸受体拮抗剂DNQX(10pM)

4、和AP．V(50uM)所阻断，表明去除ACC内GABAA受体介导的抑制作用可大大增强ACC内的兴奋性突触传递。2．为进一步分析GABA去抑制在痛情绪调控中的作用，本研究采用动物行为学方法，在大鼠福尔马林诱导的条件位置回避(F．CPA)模型上，观察ACC内微量注射GABAA受体激动剂muscimol对痛情绪反应的影响。对照组动物训练后对福尔马林匹配室产生明显回避，回避分数为191+44s(n=8)。福尔马林训练前，在ACC内微量注射muscimol(10mM，0．6“L)可阻断F．CPA的形成，回避分数为--

5、4_25s(n=8)；但muscimol对福尔马林引起的急性痛行为没有明显影响。这提示ACC内GABA能去抑制可能参与痛厌恶情绪的诱导。3．首次观察到多巴胺通过D2受体和突触后机制抑制ACC第V层锥体细胞上的抑制性突触后电流(msc)。用谷氨酸受体拮抗剂DNQX(10taM)和AP—V(50pM)阻断兴奋性传递后，在ACC脑片第1I／Ill层给予刺激可在第V层锥体细胞上记录到抑制性突触后电流(IPSC)，此IPSC可被bicuculline(10肛M)阻断。灌流给予多巴胺(50肛M)可抑制IPSC幅度至对照

6、水平的70．7+7．1％(n=14)。D2受体激动剂quinpirole(10pM)也可抑制IPSC，而D1受体激动剂SKF38393(10／aM)对IPSC没有明显影响；同时，多巴胺对IPSC的抑制作用可被D2受体拮抗剂eticlopride(5pM)所阻断，而Dl受体拮抗剂SCH23390(10pM)则不能翻转多巴胺对IPSC的抑制作用，这些结果显示多巴胺通过D2受体抑制IPSC。此外，多巴胺可3大鼠前扣带皮层内去抑制的初步探索：痛情绪调控的可能机制抑制局部给予GABA诱导的电流，而多巴胺对配对刺激所引

7、起反应的幅度之比率没有影响，这提示多巴胺通过突触后机制抑制IPSC。综合以上结果可得出以下结论：ACC内GABA能去抑制可增强ACC内的多突触兴奋性传递，并可能参与痛相关情绪的形成；多巴胺通过D2受体和突触后机制抑制ACC第V层锥体神经元的IPSC，这可能为ACC内去抑制机制之一。关键词：去抑制前扣带皮层痛情绪多巴胺1，一氨基丁酸4AbsttactAPreIiminaryStudyonDiSinhibitioninRatAnteriorCinguIateCortex：OnePossibIeMechanism

8、ofPainEmotionHuaWang(Neurobiology)DirectedbyProf．Zhi—QiZhaoABSTRACTDisinhibition，whichenhancestheexcitabilityofneuronsinthecentralnervoussystem，isinvolvedinmanyimportantphysiologicalandpathologicalprocesses，s