nf-κb抑制剂和jnk抑制剂对白血病细胞的协同杀伤作用

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1、摘要NF．KB抑制剂可特异杀死白血病干细胞(LSC)为潜在的抗白血病药物。但由于其潜在的毒副作用，使其临床应用受限。这种毒副作用主要是由于其诱导正常细胞对炎性分子刺激的死亡信号过度敏感所致。我们发现，TNFa除诱导NF．rd3介导的生存信号外，还在正常造血干祖血细胞(HSCP)中诱导RIPl／RIP3介导的程序化坏死和在白血病细胞(LC)中诱导NF．r,B非依赖性促增殖／生存信号如JNK信号通路。抑制JNK信号不但可以保护HSCP免受NF．rJ3抑制剂的杀伤，而且还可促进NF．r,B抑制剂对LC的杀伤作用。本课

2、题主要研究JNK抑制剂与NF．r,B抑制剂的联合应用治疗白血病的可能性。本研究利用急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞株和慢性粒细胞性白血病K562细胞株为研究模型，通过CFU、MTT实验、WesternBlot、瑞氏吉姆萨染色和流式细胞检测等方法测定NF．v,B抑制剂和JNK抑制剂单独或联合作用对白血病细胞生存和克隆形成的影响。结果表明，NF．r,B抑制剂和JNK抑制剂单独使用时，其对白血病细胞的杀伤作用和克隆形成的抑制作用具有明显的剂量效应。同时发现，NF．rJ3和JNK信号在白血病细胞中可能刺激不同的生存

3、相关基因的表达，对白血病细胞的生存具有相互代偿作用。抑制NF．vd3信号可诱导JNK信号的活化。低浓度NF．r,B抑制剂和JNK抑制剂的联合应用对白血病细胞具有明显的协同杀伤和抑制作用(尸<0．01)，但对正常造血祖细胞，JNK抑制剂可部分保护NF．r,B抑制剂诱导的凋亡。因此，NF．v,B抑制剂和JNK抑制剂的联合使用可能成为白血病治疗的有效策略。关键词：白血病细胞；NF．rd3抑制剂；JNK抑制剂；联合作用；细胞凋亡AbstractNF—r．Bbecomesananti-leukemiadrugbecaus

4、eitCanspecificallyinhibitgrowthofleukemiastemcells．Becauseofitspotentialside-effects，itsclinicalapplicationislimited．Thetoxiceffectsaremainlyduetoinflammatoryinducednormalcelldeath．Wefoundthat，exceptsurvivalsignalingmediatedbyNF-r．B，TNF-aalsoinducesprogramme

5、dnecrosismediatedbyRIP1／RIP3innormalHSPCsandproliferation／survivalsignalssuchasJNKwhichiSindependentonNF．r．Binleukemiacells(LC)．InhibitionofJNKsignalingCannotonlyprotecttheHSCPagainstthedestructionbyNF．rd3inhibitors．butalsopromotethekillingeffectofNF．rBinhib

6、itorsontheLC．ThemainpurposeofoursubjectistostudythepossibilityofcombinationJNKinhibitorswithNF．rd3inhibitorstotreatleukemia．NF-1cBandⅢKsignalpathwaysinvolveinregulmingmanyimpogantcellularprocesssuchascellproliferation，differentiation，apoptosis．DeregulmionofN

7、F-1cBandⅢKsignalingiscommonlydetectedinleukemia，suggestingtheimportantroleofthesetwosignalingpathwaysinthepmhogenesisofleukemia．Inthisstudy，usingJurkatcellsandK562cells．weevaluatedtheeffectsofNF．1cBinhibitorandJNKinhibitoraloneorincombinationontheproliferati

8、on，survivalandclonegeniccapacityofleukemiccells．CellproliferationandapoptosisweredetectedbyCFU，MTT，WesternBlot，Wright-GiemsastainingandAnnexinV-stainingassays．WefoundthatNF—KBandJNKinducetwopara