小分子nf-κb抑制剂zw082的发现及其对血液系恶性细胞的作用

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1、硕士学位论文硕士学位论文小分子NF-B抑制剂ZW082的发现及其对血液系恶性细胞的作用马春敏指导教师吴英理研究员学科专业病理学与病理生理学专业申请学位级别硕士学位学号1107109049培养单位基础医学院答辩日期2013年4月26日导师小组成员周虎臣研究员徐含章助理研究员王伟卫助理研究员万方数据MASTER'SDISSERTATIONTHEIDENTIFICATIONOFANF-BINHIBITORZW082ANDITSEFFECTONHEMATOPOIETICMALIGNANTCELLSCHUNMIN

2、MASupervisor:YingliWu,Prof.Major:PathologyandPathophysiologyTutorGroupMembers:HuchenZhou,HanzhangXu,WeiweiWangDegreeApplication:MasterofPhilosophyStudentID:1107109049ThesisDefenceDateApril26th,2013OrganizationShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine万方数据万

3、方数据万方数据目录中文摘要……………………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………………3全文缩略语中英文对照………………………………………………………………5第一章：研究背景和问题的提出……………………………………………………6第一节：肿瘤的化学生物学研究现状…………………………………………6第二节：多发性骨髓瘤及其靶向治疗的研究现状……………………………7第三节：NF-B信号通路与肿瘤…………………………………………………8第二章：ZW0

4、82抑制NF-B的活性…………………………………………………10第一节：材料与方法……………………………………………………………10第二节：结果…………………………………………………………………19第三节：讨论……………………………………………………………………24第三章：ZW082诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡……………………………………25第一节：材料与方法……………………………………………………………25第二节：结果……………………………………………………………………31第三节：讨论…………………………

5、…………………………………………36第四章：ZW082抑制NF-B信号通路的机制……………………………………38第一节：材料与方法……………………………………………………………38第二节：结果……………………………………………………………………39第三节：讨论……………………………………………………………………43第五章：ZW082克服MR2对ATRA的耐药并诱导其分化………………………45第一节：材料与方法……………………………………………………………45第二节：结果………………………………………………

6、……………………47第三节：讨论……………………………………………………………………50第六章：结语………………………………………………………………………51主要参考文献………………………………………………………………………53附录一：硕士期间发表和待发表论文目录…………………………………………58万方数据上海交通大学硕士学位论文马春敏小分子NF-B抑制剂ZW082的发现及其对血液系恶性细胞的作用附录二：综述………………………………………………………………………59致谢………………………………………………

7、…………………………………68万方数据中文摘要小分子NF-B抑制剂ZW082的发现及其对血液系恶性细胞的作用摘要化学生物学是一个跨越生物学和化学的新兴前沿交叉学科，其主要的内涵是利用小分子化合物作为探针研究细胞的生命活动现象，从而揭示细胞生命活动的规律。目前，化学生物学方法已被广泛应用于细胞凋亡、分化、细胞周期调控、生长因子信号转导通路等方面的研究，并以此为基础，成功地开发了大量的药物或诊断试剂用于临床。通过本实验组建立的NF-B抑制剂的筛选平台，我们对多种人工合成的小分子化合物进行筛选，得到具有NF-

8、B抑制效果的含硼小分子化合物ZW082。在此基础上，我们以ZW082为探针，开展血液系统恶性肿瘤的化学生物学研究，并取得如下研究成果：首先，ZW082具有抑制NF-B的作用。ZW082对NF-B信号通路的抑制作用不仅表现在细胞水平，在动物体内同样具有较显著的抑制NF-B的作用。通过Realtime-PCR实验，我们发现ZW082部分抑制NF-B下游靶基因在转录水平的表达：在H929细胞中ZW082对IL