新型去甲万古霉素衍生物的设计合成及其抗菌活性研究

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1、万方数据复旦大学药学．院硕士研究生毕业论文新型去甲万古霉素衍生物的设计合成及其抗菌活性研究姓专导名：业：师：指导小组：章思及药物化学孙逊教授程杰飞研究员徐亮副教授昌军讲师2012年5月万方数据MASTERTHESISStudiesontheDesign，SynthesisandAntibacterialEvaluationofNovelDemethylvancomycinDerivativesCandidate：SijiZhangAdivisor：Prof．XunSunSchoolofPharmacyFudanUnivers

2、ityMay,2012万方数据目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31．1课题背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．31．2国内外研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．3课题设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9第二章去甲万古霉素引入脂

3、肪族侧链类似物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯122．1目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯122．2课题设计路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯122．3研究的过程与结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯132．3．1去甲万古霉素氨基酸残基部位的Fmoc保护⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯132．3．2糖氨基连接脂肪族疏水性侧链去甲万古霉素衍生物中间体合成142．3．3连有脂肪族侧链的去甲万古霉素衍生物终产物的合成⋯⋯⋯⋯152．4连有脂肪族侧链的去甲万古霉素衍生物的抗菌活性和构效关系研究⋯1

4、62．4．1抗菌活性筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯162．4．2构效关系研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯172．5本章小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18第三章去甲万古霉素引入芳香族侧链类似物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯193．1目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯193．2课题设计路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯193．3研究的过程与结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯203．3．1去甲万古霉素氨基酸残基部位的Fm

5、oc保护⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯203．3．2糖氨基连接芳香族疏水性侧链去甲万古霉素衍生物中间体合成203．3．3连有芳香族侧链的去甲万古霉素衍生物终产物的合成⋯⋯⋯⋯223．3．4目标化合物疏水侧链取代位置的确证⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．223．4连有芳香族侧链的去甲万古霉素衍生物的抗菌活性和构效关系研究⋯233．4．1抗菌活性筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯233．4．2构效关系分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．243．5本章小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25第四章去甲万古霉

6、素引入末端带芳香环的脂肪族长链类似物的合成⋯⋯⋯⋯264．1目标化合物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯264．2课题设计路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26万方数据目录4．3研究的过程与结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯274．3．1THP保护的溴代己醇的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯274．3．2长链与芳香环的连接⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯294．3．3支链醛的制备⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．3l4．4连有末端带芳香环的脂肪族长链去甲万古霉素

7、衍生物的抗菌活性和构效关系研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．32，4．4．1抗菌活性筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯324．4．2构效关系研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯334．5本章小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34第五章新型疏水性去甲万古霉素衍生14a的成药性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯355．1新型疏水性去甲万古霉素衍生物14a的体内抗茵活性研究⋯⋯⋯⋯⋯355．1．1新型去甲万古霉素衍生物14a的皮肤涂抹抗菌活性研究⋯⋯⋯355．1．2新型疏水性去

8、甲万古霉素衍生物14a的腹腔注射抗菌活性研究365．2新型去甲万古霉素衍生物14a对小鼠的急性毒性试验研究⋯⋯⋯⋯⋯385．3新型去甲万古霉素衍生物14a对大鼠二周长期毒性预试验研究⋯⋯⋯385．4新型疏水性去甲万古霉素衍生物14a的初步药物代谢研究⋯⋯⋯⋯⋯425．5本章小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯