lrrk2基因多态性与中国汉族人群阿尔茨海默症相关性研究

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1、复旦大学博士学位论文LRRK2基因多态性与中国汉族人群阿尔茨海默症相关性研究姓名：陆沈吉申请学位级别：博士专业：神经病学指导教师：吴志英2012-04-09LRRK2基因多态性与中国汉族人群阿尔茨海默症的相关性研究摘要阿尔兹海默病(AD)是最常见的神经系统变性疾病，其发病率随年龄增高而逐渐增长。在85岁以上的人群中，AD的患病率达到总人口数的1／3，严重威胁了人类的健康。散发型AD(SAD)的病因目前尚不十分清楚，被认为是环境和基因共同作用导致的复杂性疾病。近年来的研究发现，富含亮氨酸重复序列激酶2基因(LRRK2)变异不

2、仅能够导致晚发性家族型帕金森病的发生，而且与散发型帕金森病也存在显著相关。由于AD与PD等其他神经变性性疾病在发病机制上可能存在一定的交叉，因此考虑LRRK2基因多态性可能与SAD的发病存在相关。目的：观察ApoE基因型在中国汉族人群中的分布，观察LRRK2G2385R与R1628P基因多态性与中国汉族人群阿尔茨海默症的相关性方法：采用病例对照的方法，研究LRRK2G2385R与R1628P在中国汉族人群中与SAD的关系。其中SAD患者390例，正常对照545例。基因型通过PCR．RFLP方法完成。结果：我们发现ApoE基

3、因型在病例组和对照组中的分布具有统计学差异，我们未发现G2385R多态性与SAD存在相关。R1628P中CG基因携带者具有更低的发病风险(OR0．264；95％CI，0．088．0．792，P=0．018)，也即C等位基因对于SAD是一种保护因素。此外，经过ApoEe4等己知SAD风险因素进行分层分析后发现，这种保护性在APOE￡4等位基因携带组更加显著(e4e4：OR0．028；95％CI．0．003-0．303，P=0．003；e4：OR0．104；95％CI，0．013—0．818，P=0．031)。结论：我们的研究

4、结果提示ApoE￡4为AD的风险因素，￡2为AD的保护性因素，G2385R基因多态性与中国汉族人群AD的发生无关。R1628P基因CG基因型／C等位基因(CC+CG)对中国汉族人群SAD具有保护作用，且这种保护作用与ApoEe4等位基因存在一定的交互作用，并且此种保护作用可能独立于ApoEe2等位基因之外。关键词：阿尔兹海默病(AD)；富含亮氨酸重复序列激酶2基NI(LRRK2)；G2385R；R1628PTheAssociationofLRIUQVariantswithAlzheimer，SdiseaseofHanChi

5、ne!elmerSlseasenese7PopulationAbstractAlzheimer’Sdisease(AD)isthemostprevalentneurodegenerativedisorder．Alongwiththeincreasingage，theincidenceofADwillincrease．1／3ofpeopleover85yearsoldsufferfromAS)，whichbringsmuchtroubletofamilyandsociety．ThecauseofsporadicAD(SAD)

6、isnotveryclearandisconsideredtobecausedbythecombinedeffectofenvironmentandgenes．Parkinson’Sdisease(PD)maysharesomeoverlappingetioIogiesinpathogenesis．Mutationsofleucine-richrepeatkinase2(LRRK2)cannotonlyleadtotheoccurrenceoflate—onsetfamilialtypeofParkinson‘Sdisea

7、se，andsignificantlyassociatedwithsporadicParkinson’Sdisease，WeconductedacasecontrolstudyintheHanChinesepopulationtoinvestigatetwoAsianspecificLRRK2variants，G2385RandR1628P,withtheassociationofsporadicAD(SAD)．objectives：ToinvestigatetheassociationbetweenApoEgenotyp

8、esandAD．ToinvestigatetheassociationbetweenLRRK2G2385RvariantandADaswellasR1628PvariantandAD．Methods：390patientswithADand545cognitively—normalcontrolindi