shh信号传导途径在原代培养皮层神经元氧化应激中的保护作用

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1、华中科技大学硕士学位论文有关这个细胞凋亡是指一系列有害的因素引起的所谓的细胞程序性死亡，也就是细胞自我杀死，它是缺血性卒中时神经元死亡许多方式的主要原因之一，与氧自由基引发的氧化应激、脑内神经营养因子缺乏、跟凋亡有关的信号传导通路被激活[55]等等这些原因有关系，特别是在那些缺血后再灌注的半影带区，据研究是引起神经元迟发性的死亡的主要原因中的一个，而成年哺乳动物中枢神经能够再生的能很弱。在活体内，跟神经再生有关的地方只是局限在两个地方中：就是海马的亚颗粒层和侧脑室的室下区，这些地方产生以及向海马的齿状回以及向嗅球输送神经细胞[7，8]。由于上面这些原因，人们积极寻找促进脑缺血时急

2、性期受到损害的还有生机的神经元的存活能力，减少这些神经元的凋亡，尽量减少神经元的丢失，是目前许多研究有关脑缺血急性期治疗的一个很重要的方向。人们在研究中发现，在脑缺血、癫痫等这些损伤的时候跟那个胚胎发育特别是跟那个神经外胚层发育有很亲密关系[9-12]的信号途径Shh信号传导途径这条途径的重新被激活。在胚胎发育的整个过程中，这个Shh蛋白作为一种成形素，在很多很多的组织[13-16]中发挥很重要的作用。成熟的HH是位于细胞膜表面的，它通过它的N端的碱性碱基对和肝素互相作用，并通过那个胆固醇以及脂酰化的作用锚定在细胞膜的表[17－18]面。它是作用在中胚层和外胚层的，对如肢体，毛囊

3、，肺，消化道，骨骼，神经外胚层和心血管系统这些组织的发育以及它们的形态的形成中产生很重要的作用[13－16]。根据很多的文献资料和人们的研究发现，这个HEDGEHOG家族的信号分子在很长期的整个物种进化的过程中一直是处于保守状态的，在哺乳动物中这个家族有三种的分泌蛋白被人们所识别：一种是SONICHEDGEHOG、另一种INDIAN[20,21]HEDGEHOG，还有一种为DESERTHEDGEHOG。这些蛋白在不同的组织的作[20,21]用不太相同，在不同的组织中所占的主导性不同。在这三个HH基因中，人们的[20，21]研究发现Shh在整个胚胎发育过程中的表达最为广泛，怀孕的早

4、期中期的时候[13，15，16]如果有这个Shh的缺陷会导致胚胎的死亡或者是导致很严重的缺陷的后果。尽管在组织中这三个蛋白具有它们的组织的特异性，但实际上它们还是激活同一个下游信号途径，在该信号途径中，Patched和Smoothened组成跨膜受体复合物，抑制SMO的活性，这个时候的SMO没有活性，以及转录因子超家族Gli家族（包括4华中科技大学硕士学位论文[22-25]Gli1，2，3），其中人们的研究发现Shh信号传导途径可以被该家族中Gli1激活，而且这个Gli1还是Shh信号传导途径下游的靶基因包括Gli-1它自身以及调节[22,23]Patched表达方面的主要调控因

5、子。还有一些与这个信号传导有关的其他的分[19]子，比如说FUSED、SUPRESSEDOFFUSED和COSTAL2。在Shh蛋白与受体Patched互相结合后，SMO就会从这个复合物中解离出来，这个时候它的活性就被激[22-25]活了。这个时候的SMO就会使有关的转录因子CI（CUBITUSINTERRUPTS）进入到细胞核中，然后再激活并诱导它的下游的那些靶分子的表达，然后激活下游转录因子超家族Gli-1，这个Gli-1被激活后会再诱导其它的下游靶因子的表达，这[22-25]些表达中还包括着Patched和Gli-1它们自己。这样说来，Patched和Gli-1这两个成分不

6、仅仅是该信号传导途径的必要的组成的一部分，同时还是这个信号传导途径的[22-25]要转录激活的两个目标。化学药物Cyclopamine为具有选择性的Shh信号途径的药理抑制物。有趣的是，许多的研究中发现这个外源性Shh可以减少缺血再灌注损伤诱发的凋亡，它的这种抗凋亡的作用与考虑是和外源性Shh产生的保护作用有一定的关系[26]。比如说人们在缺血性心脏病中就发现Shh能够通过诱发血管再生，从骨髓而来的内皮的祖细胞被重新调动起来，并通过抑制心肌组织的凋亡以及抗它们的纤维化这些作用来达到保护缺血心肌组织的目的，促进那些受到损伤的心肌达到修复的[28]目的。有关的BCL-2这个东西在神经

7、发育的整个过程中的细胞的程序性死亡及在[27]出生后细胞凋亡及坏死中起着很重要的调节的作用，它还可以抑制在正常及缺血的情况下海马这个地方的新产生的神经元的凋亡。人们在研究中还发现了以下的现象，就是Shh这个信号传导途径在高表达Shh的胰腺癌中，可能能够通过它的组成成分之一Gli-1给合在启动子的区域，使Bcl-2和胰岛素样生成因子结合蛋白（IGFBP）这些东西的表达达到它的促进细胞的增殖和并且抑制它们的凋亡的作用[54]，达到维持细胞存活能力的作用。有研究发现这个分泌性Shh在阴