炎性肌病外周血淋巴细胞亚群的临床研究及t淋巴细胞致病机制的初步探讨

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2009460炎性肌病外周血淋巴细胞亚群的临床研究及T淋巴细胞致病机制的初步探讨所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成日期：中日友好临床医学研究所王冬雪王国春教授卢听副教授内科学炎性肌病的临床研究2012年4月目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1ABSTRACT····················································································

2、······3第一部分炎性肌病患者外周血淋巴细胞亚群的异常变化及其临床意义⋯⋯⋯5前f‘言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6日U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯b材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21第二部分炎性

3、肌病患者外周血T淋巴细胞自噬现象的初步观察及相关研究⋯24前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25胃日吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯么a材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯57致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60北京协和医学院中国医学科学院博士学位论文摘要【目的】特发性炎性肌病(IIM)是一种病因和发病机制均未十分清楚的系统性自身免疫病，临床上以多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)最常见。众多研究提示免疫反应的异常可能是ITM发生、发展的中心环节，研究淋巴细胞表型和功能的异常对深入

5、了解IIM的发病机制有重要意义。同时，既往研究证实IIM疾病活动性与外周淋巴细胞亚群存在一定关系。本研究主要分为两个部分：第一部分探讨外周血淋巴细胞亚群异常在PM和DM中的临床意义，以及检测外周血淋巴细胞亚群在IIM中的临床应用价值；第二部分是研究IIM患者外周血T淋巴细胞自噬现象的异常，希望可以为IIM发病机制的理论研究提供一些线索。【方法】第一部分是用流式细胞仪检测89例PM／DM患者外周血淋巴细胞标记分子的表达情况，比较初治患者及病情缓解患者以及部分患者自身治疗前后外周血淋巴细胞亚群的区别，并通过多因素回归分析分析

6、淋巴细胞亚群变化与疾病临床特点之间的关系。第二部分用免疫磁珠法分离10例DM患者和9例健康对照外周血T淋巴细胞，部分样本直接经免疫印迹法检测自噬蛋白LC3和Beclinl的表达，并在透射电镜和荧光显微镜下观察细胞自噬现象；部份样本经过培养刺激之后检测自噬蛋白的表达。最后使用不同浓度的TRAIL或TNFot刺激人JurkatT细胞，免疫印迹法、流式细胞术及CCK．8法分别检测细胞自噬蛋白的表达、凋亡情况和增殖活性。【结果】第一部分：流式细胞仪检测表明初治并处于活动期的DM患者外周血CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8

7、+细胞计数(分别为848．7+446．6，534．8+279．8和257．24-157．9cell／mm3)明显低于DM非活动期患者(1632．44-622．5，1041．84-558．2和562．54-376．2cell／mm3)和健康对照(1376．34-389．7，834．4+278．6和457．9+170．4cell／mm3)(F=12．901，8．257，7．084；P值均<0．05)。6例患者经过治疗后病情均有不同程度的缓解，随访检测了外周血淋巴细胞亚群，其中CD3+和CD3+CD4+细胞计数在治疗前分别为5

8、14．0±412．1cell／mm3和255．0±127．0cell／mm3，治疗后升高为833．5±470．5cell／mm3和449．2±146．0cell／mm3，治疗前后比较差异均具有统计学意义(卢．5．714和．3．665；P值均<0．05)。多因素Logistic回归分析发现，PM／DM患者肌炎活动视觉模