祛膜止崩乳膏治疗子宫内膜增生及安全性研究

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1、陕西中医学院硕士学位论文祛膜止崩乳膏治疗子宫内膜增生及安全性研究姓名：赵锐申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：张恩户201204摘要＼傩Y删2,1'15332目的：采用雌激素负荷法即隔日肌肉注射苯甲酸雌二醇，建立子宫内膜增生模型，观察祛膜止崩乳膏对雌激素致大鼠、家兔子宫内膜增生症的祛膜效果和之后的修复情况，并对祛膜止崩乳膏的毒性及其使用过程中的安全性进行探讨研究。方法：(1)以不同的剂量隔同肌肉注射苯甲酸雌二醇建立大鼠、家兔子宫内膜增生模型，待模型成功后，麻醉，开腹，单侧子宫内给予不同剂量的祛膜止崩乳膏

2、，在给药后的不同时间点观察该药对大鼠、家兔子宫内膜增生症的祛膜效果和之后的修复情况，以及对大鼠卵巢、宫颈、阴道的组织病理学影响，并与右侧子宫做自身比较；(2)观察小鼠灌胃高浓度的祛膜止崩乳膏所产生的急性毒性反应，测定LD50或最大给药量，试验结束后取小鼠心、肝、脾、肺、肾及消化道进行组织病理学检查，分析药物毒性作用可能的靶器官和人误服过量药物时可能出现的急性中毒症状；(3)安全性研究：①豚鼠在重复接触祛膜止崩乳膏后，观察祛膜止崩乳膏作为致敏原引起的变态反应在皮肤上的表现，按皮肤过敏反应评分标准评分，计算各组

3、的反应平均值和致敏率，判定致敏反应强度；②家兔进行阴道给药观察祛膜止崩乳膏对家兔阴道粘膜的刺激性，按局部粘膜刺激反应分级标准进行分级评分；③祛膜止崩乳膏家兔皮肤给药对完整皮肤和破损皮肤的刺激性作用，观察给药后1、24、48、72小时出现的红斑和水肿等情况，进行评分和评价皮肤刺激强度，实验结束后取给药部位皮肤进行组织病理学检查；④取正常的雌性大鼠分组，麻醉后开腹单侧子宫内给药，于给药后不同时间点分别处理部分动物，取其双侧卵巢、子宫、宫颈及阴道，进行病理学检查，观察祛膜止崩乳膏对大鼠正常子宫内膜组织病理学检查的

4、影响；⑤将祛膜止崩乳膏局部涂抹在小鼠耳壳，20rain后处死动物，精密称量左右耳壳重量，计算肿胀度。结果：(1)祛膜止崩乳膏子宫内给药对雌激素致子宫内膜增生症大鼠能使上皮细胞层脱落，内膜变薄，并有广泛的急性炎症反应，给药侧子宫重量大于未给药侧，此作用在给药3天表现最突出，并呈浓度依赖性，药后7天后逐渐恢复，上皮细胞修复，呈新生的柱状上皮，炎性反应逐渐减轻，给药21天后内膜恢复，但有些上皮仍呈复层。祛膜止崩乳膏对子宫内膜增生症大鼠宫颈、阴道和卵巢组织无显著影响；祛膜止崩乳膏子宫内给药对雌激素致子宫内膜增生症家

5、兔能使上皮细胞层脱落，内膜变薄，并有广泛的急性炎症反应，此作用在给药3天表现最突出，并呈浓度依赖性。(2)祛膜止崩乳膏小鼠灌胃给药具有严重的急性毒性反应，表现为自主活动减少，蜷缩，给药40min后排尿增多，呼吸急促困难，肌肉颤抖，无力，对心、肝、脾、肺、肾等组织有严重的病理学损伤，小鼠灌胃祛膜止崩乳膏40、32、259／kg的死亡率分别为100％、50％和20％，祛膜止崩乳膏小鼠灌胃的LD50为30．209／kg，95％可信限区间为33．05～27．599／kg。(3)安全性试验：①祛膜止崩乳膏低浓度(临床

6、拟用制剂)无致敏性，高浓度能引起致敏接触反应，致敏率为20％；②祛膜止崩乳膏低浓度(临床拟用制剂)组及高浓度组有对家兔阴道粘膜均为中度刺激性，平均刺激性反应分值分别为1．75及2．5与对照组比较差异有显著性意义；③祛膜止崩乳膏高、低浓度组(临床拟用制剂)对家兔完整皮肤和破损皮肤具有刺激性，能引起红斑和水肿，在1小时"-'24小时较严重，72小时外观上减轻，皮肤组织病理学检查结果表明，祛膜止崩乳膏高、低浓度组家兔在给药72小时后，完整皮肤镜下可见不同程度的小灶性缺损、坏死或脱落，炎细胞浸润，破损皮肤病理改变更

7、明显一些；④祛膜止崩乳膏高浓度组可使正常大鼠给药侧子宫内膜上皮细胞呈低柱状，腺体数量较少，少数动物内膜上皮细胞部分脱落，少量炎细胞浸润，与未给药的对侧子宫有显著性差异；中浓度组给药侧内膜上皮细胞有少数脱落，上皮细胞呈低柱状，而对侧上皮高柱状，几乎无脱落；低浓度组给药侧上皮部分脱落，腺体正常，与对侧子宫无明显差别；⑤祛膜止崩乳膏组小鼠耳壳肿胀度均大于对照组，祛膜止崩乳膏中、高浓度组与对照组比较，有显著性差异(闷．01)，但弱于二甲苯组。．结论：祛膜止崩乳膏(临床拟用制剂)子宫内给药对雌激素致子宫内膜增生症大鼠

8、、家兔有祛除内膜作用，对正常大鼠子宫内膜也有祛膜作用；祛膜止崩乳膏高、中浓度可引起小鼠耳肿胀，有致炎作用，其作用与药物的浓度有关。祛膜止崩乳膏对组织的损伤作用呈非选择性作用：治疗子宫内膜增生与其宫内给药药途径和毒性作用关系密切，因此禁忌内服，勿与皮肤接触。关键词功血祛膜止崩乳膏子宫内膜增生症QumozhibengcreamcureendometriaIhyperpIasiaandsafetyresearchAbs