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1、广州医学院硕士研究生学位论文IDO1和IDO2在胆囊癌细胞免疫耐受形成中的作用机制研究专业名称：外科学研究方向：胆囊癌免疫治疗研究学位申请人：高剑导师：焦兴元教授彭和平教授广州医学院·广州二O一二年五月目录中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„中英文词汇对照表„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„论文一IDO1和FOXP3在胆囊癌组织中的表达
2、及临床意义探讨材料方法结果讨论结论参考文献论文二IDO1和IDO2在胆囊癌细胞免疫耐受形成中的作用机制研究材料方法结果讨论结论参考文献全文结论综述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„学位论文原创性说明„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„学位论文知识产权权属声明关于学位论文使用授权的声明IDO1和IDO2在胆囊癌细胞免疫耐受形成中的作用机制研究硕士研究生：高剑导师：焦兴元教授彭和平教授中文摘要原发性胆囊癌（primarycarcinomaofthegallbladder,PCG）是
3、胆道系统常见的恶性肿瘤,居消化道肿瘤的第5～6位。PCG患者常有胆囊结石等疾病的掩盖，早期诊断率仅为9.1%，就诊时往往已到晚期，失去手术机会，而传统的化疗和放疗疗效不明显，因此PCG患者5年生存率仅为4.9%。随着肿瘤分子生物学和肿瘤免疫学等相关学科的迅速发展，肿瘤的免疫治疗已成为继传统治疗方法如手术、放疗和化疗后的一种新的治疗方法。为了发挥肿瘤免疫治疗的最佳疗效，人们有必要对影响免疫治疗效果的肿瘤免疫耐受机制有一个清楚而全面的认识。研究表明吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygena
4、se1,IDO1)介导的肿瘤免疫耐受已成为研究热点。在多种肿瘤组织中有高表达，通过降低肿瘤微环境中色氨酸浓度来抑制淋巴细胞的增殖。而吲哚胺2，3-双加氧酶2(indoleamine2,3-dioxygenase2,IDO2)，为最近研究发现的一种与IDO1结构相似的蛋白，推测其在肿瘤免疫耐受形成中也起着重要的作用。那么IDO1和IDO2在胆囊癌组织中表达情况如何？在免疫耐受形成中各起什么作用？目前尚未有文献报道，本课题进行了以下两方面的研究：一、IDO1与叉状头转录因子3(ForkheadboxP3，FOXP3)在胆
5、囊癌组织中的表达情况及临床意义探讨；二、IDO1，IDO2在胆囊癌细胞中的表达及在免疫耐受中作用的机制研究。论文一IDO1和FOXP3在胆囊癌组织中的表达及临床意义探讨IDO1是一种细胞内含亚铁血红素的酶,通过催化氧化裂解色氨酸分子中的吲哚环,从而使色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢，IDO1在肿瘤免疫耐受中起到重要作用。当肿瘤抗原刺激巨噬细胞和树突状细胞后,就会通过产生IDO1来改变微环境内色氨酸及其代谢产物的局部浓度来抑制淋巴细胞的肿瘤抗原特异性克隆增殖,而肿瘤细胞在IFN-γ刺激下产生的IDO1也能够使其免受机体的免疫
6、系统攻击。FOXP3被认为是调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）的特异性标志，Tregs能以自分泌的形式分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，抑制抗原特异性的CD4+T细胞、细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤细胞的功能。IDO1和Tregs之间存在着调节环路。可相互作用促进彼此的表达，在多种肿瘤中有高表达，推测其两者在胆囊癌组织中也呈高表达。目的研究IDO1、FOXP3在原发性胆囊癌组织中的表达情况及临床意义的探讨方法采用免疫组化SP法检测51例原发性胆囊癌组织、90例慢性胆囊炎组织和20
7、例正常胆囊组织中IDO1和FOXP3的表达情况。结果1.IDO1在胆囊癌、胆囊炎、胆囊结石组和正常对照组胆囊粘膜中的表达率分别为72.5%(37/51)、11.1%(10/90)和5.0%(1/20),淋巴细胞中FOXP3的表达率分别为60.8%(31/51)、32.2%(29/90)和20.0%(4/20),IDO1和FOXP3在胆囊癌与慢性胆囊炎、胆囊结石组、正常对照组中的阳性率比较,差异均有统计学22意义(IDO1:X=65.44,P<0.01;FOXP3:X=14.81,P<0.01)；2.胆囊癌在Nevin
8、不同分期、有无淋巴结或远处转移、有无伴发胆囊结石组间的IDO1和FOXP3的阳性率表达差异均有统计学意义(P均<0.05),而不同性别、年龄、组织学分化程度间IDO1和FOXP3的阳性率表达差异均无统计学意义(P均>0.05)；3.胆囊癌组织中IDO1阳性表达率69.8%与FOXP3阳性表达率58.1%之间存在显著正相关(r=0.406,P=0
