qo58对大鼠背根神经节神经元钠通道作用和痛觉行为影响

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1、f㈣目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4英文缩写．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8研究论文Q0-58对大鼠背根神经节上钠通道的作用和痛觉行为的研究引言⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9第一部分QO-58对大鼠背根神经节神经元钠通道作用的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11日【J吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1l材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯。14附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯31第二部分Q0-58对CCL2和CFA引发的大鼠痛觉行为的影响

3、前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．33日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．36附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯40小结．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯¨⋯⋯41参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯Y⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．43综述CCL2／CCR2参与神经病理性疼痛的多靶点作用机制⋯⋯⋯⋯44致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．60个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61中文摘要QO'58对大鼠背根神经节上钠通道的作用和痛觉行为的研究摘要疼痛的产生与外周感觉神经节(如背根神经节，三叉神经节)神经元的异常自发性

5、放电活动密切相关。成年大鼠背根神经节(dorsalrootganglion，DRG)上至少表达五种不同的电压门控性钠通道a亚单位，包括对TTX敏感的NaVl．1、NaVl．6和NaVl．7，以及对TTX不敏感的NaVl．8和NaVl．9。其中NaVl．8主要表达于无髓小直径感觉神经元中，产生慢激活和慢失活的钠离子电流，这些神经元细胞主要感受伤害性刺激，参与了慢性疼痛状态下痛觉增敏和异常性疼痛的形成。NaVl．7突变可导致原发性红斑肢痛症和先天性无痛症。而NaVl．6则与糖尿病病理性疼痛有关。大量的临床和基础研究证实钠

6、通道阻断药具有治疗疼痛的潜力。目前，钠通道阻断剂在神经科学研究领域和新药研发中受到越来越多的关注。QO．58是新研发的吡唑并嘧啶酮类化合物，前期研究发现QO。58为KCNQ钾通道开放剂，对电惊厥及PTZ化学惊厥小鼠模型均有良好的抗癫痫作用。此外，QO．58还明显提高坐骨神经慢性挤压损伤(chronicconstrictionsciaticnerveinjury,CCI)模型大鼠的机械刺激阈值，并浓度依赖性地延长CCI大鼠对热刺激的潜伏期．。这说明QO．58对于一些与神经元兴奋性异常增高的相关疾病具有调节作用。钾通道开

7、放和钠通道抑制都可导致神经元兴奋性降低，因此QO．58的上述作用除与钾通道开放有关外，是否也与钠通道功能调节有关也值得研究。首先，本研究将研究QO．58对大鼠DRG神经元钠通道的影响；其次，还将研究QO．58对大鼠CCL2和CFA引发的痛觉行为的影响，因为有研究表明炎性介质(如趋化因子CCL2，完全弗氏佐剂CFA)引发的神经病理性疼痛可能与改变钠通道功能有关。第一部分QO．58对大■背根神经节神经元钠通道功能的调节日的：确定QO．58对成年大鼠DRG神经元上的总钠通道、TTX敏感钠通道(啊X—S)、T1Ⅸ不敏感钠通道

8、(TTX．R)以及NaVl．8钠通道电流幅度的影响，并对其动力学特征进行研究。方法：应用全细胞膜片钳技术观察QO．58对成年大鼠DRG上钠通道电流的影响。申文摘要结果：(1)QO。58能够剂量依赖性地抑制DRG神经元上总钠通道电流。在On1V电压下，以药物对钠电流峰值的抑制百分率为纵坐标，QO．58对数浓度为横坐标绘制量效曲线。用Hill方程对