微小突变在肿瘤耐药中的作用

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1、微小突变在肿瘤耐药中的作用微小突变是（micromutation）指基因中一个或几个核苷酸发生变化，既包括嘌呤转换为嘌呤的（A↔G）或嘧啶转换为嘧啶（C↔T），亦包括嘌呤与嘧啶的相互转换，引起编码蛋白质的一个或几个氨基酸的变化，进而引起细胞生物学性状及功能的变化。微小突变在不同的生命体中发挥着重要作用，cycA的微小突变使分枝杆菌具有抗D-环丝氨酸性特征1；真菌体内纤维素酶-3的微小突变可引起羧酸酰胺类杀真菌剂抗性2；昆虫体内谷氨酸门控氯离子通道或烟碱型乙酰胆碱受体及对位型钠通道的微小突变均可引起对杀虫药物的耐受3,4；人体细胞内糖皮质激素受体DNA结构域的微小突变可产生原发

2、性糖皮质激素耐受5-7。越来越多的研究发现，微小突变与肿瘤耐药性的产生密切相关，有可能成为预测肿瘤耐药的指标，进而可能成为可肿瘤耐药的靶点。Furman等使用brutinib（一种高效精确的靶向抗癌药物）治疗慢性淋巴细胞白血病时产生耐药，结构和生化实验证实在大约90%的复发后血病细胞中Bruton酪氨酸激酶（BTK）的微小突变致ibrutinib与突变BTK结合的可能性降低了500倍，使白血病细胞产生了耐药8。Demierre等研究发现表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因在exon21codon843(p.V843I/c

3、.2527G>A/COSMICID85894)的微小突变检测，可以预测EGFRTKI耐药性9。Awad等研究者在用Crizotinib（间变性淋巴瘤激酶的抑制剂ananaplasticlymphomakinase，ALK）治疗肺癌的患者中发现，对crizotinib耐药伴有CD74-ROS1重排转移性肺腺癌患者开始的治疗效果显著，后很快产生耐药，活检肿瘤并测序发现ROS1激酶结构域存在获得性甘氨酸到精氨酸替代密码子2032微小突变，尽管这种突变并不在于在管家基因残基，但通过与药物结合从空间结构上干扰ROS1激酶抑制，结果显示微小突变可能是肿瘤耐药演化的早期事件10。Zirm等

4、研究者在用Crizotinib治疗伴有ALK非活性位点C1156Y微小突变的非小细胞肺癌时，发现C1156Y通过结合腔的间接的构象变化使crizotinib的结合脱节，致rizotinib和ALK之间的静电相互作用和范德华力显著减少，结果提供了克服crizotinib耐药的重要线索11。因此原发和继发耐药的产生过程中微小突变均可能承担着重要角色，而有关微小突变在耐药方向的研究仍然处于起步阶段，随着测序技术的不断进步，深入研究耐药肿瘤的微小突变为克服肿瘤耐药提供了一条有效的途径。参考文献1.ChenJM,UplekarS,GordonSV,ColeST.Apointmutati

5、onincycApartiallycontributestotheD-cycloserineresistancetraitofMycobacteriumbovisBCGvaccinestrains.PloSone2012;7(8):e43467.2.ChenL,ZhuS,LuX,PangZ,CaiM,LiuX.AssessingtheriskthatPhytophthorameloniscandevelopapointmutation(V1109L)inCesA3conferringresistancetocarboxylicacidamidefungicides.PloSo

6、ne2012;7(7):e42069.3.KwonDH,YoonKS,ClarkJM,LeeSH.Apointmutationinaglutamate-gatedchloridechannelconfersabamectinresistanceinthetwo-spottedspidermite,TetranychusurticaeKoch.Insectmolecularbiology2010;19(4):583-91.4.PuineanAM,LansdellSJ,CollinsT,BielzaP,MillarNS.Anicotinicacetylcholinerecepto

7、rtransmembranepointmutation(G275E)associatedwithresistancetospinosadinFrankliniellaoccidentalis.Journalofneurochemistry2013;124(5):590-601.5.NicolaidesNC,RobertsML,KinoT,etal.Anovelpointmutationofthehumanglucocorticoidreceptorgenecausesprimarygeneralized