中华眼镜蛇蛇毒在系统性红斑狼疮模型鼠体内发挥的药效和机制研究

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1、研究背景中华眼镜蛇蛇毒在系统性红斑狼疮模型鼠体内发挥的药效和机制研究[3-7】。B淋巴细胞不仅能增殖活化产生大量自身抗体还可产生肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、白细胞介素(interleukin，IL)．4、IL．10等多种促炎症细胞因子引起炎症反应‘8，91。作为抗原递呈细胞的B细胞，表达主要组织相容性复合体(MHC)II和CD80、CD86共刺激分子。1994年，Shlomchik等‘101发现B细胞缺乏小鼠体内无自身抗体产生也不会发生狼疮性肾炎[1¨。另外，凋亡缺陷、免疫细胞(包括B和T淋巴细胞及其抗原递呈细胞

2、)失调、Toll样受体信号传导、内源性细胞功能障碍、补体激活、以及细胞因子调节等都在SLE的发病中起着一定的作用[12-23】。，．2)系统性红斑狼疮治疗药物现状多年来，红斑狼疮一直采用西医激素治疗。这种方法也是目前比较普及的治疗方法，该方法可以马上控制病情发展，起到立竿见影的效果，但是激素治疗最大的弊端就是毒副作用较大，一般不可以长期用药，并且费用较高，加之用药时间长，药性不稳定，初步治愈后病情易反复。况且红斑狼疮这种疾病不是一朝一夕可以根治的，就目前的临床发展来讲，针对红斑狼疮还没有一种方法可以彻底根治。3)动物模型SLE动物模型研究主要有自发

3、性小鼠模型和诱导性小鼠模型两种。自发性小鼠模型常见的有MRL／lpr鼠、BXBS鼠、NBZ鼠、NZBN／WZFl鼠，这种模型要求小鼠严格传代，侧重研究遗传因素对SLE发病的影响。诱导性小鼠模型侧重于进一步研究环境因素、性激素、药物、感染等因素对SLE发病的影响。实验中采用的MRL／lpr鼠为自发性模型鼠。此鼠由LG／J、AKR／J、C3H／D、及C57BL／6等不同品系小鼠交配至第12代时产生。MRL／lpr小鼠是以1pr基因突变导致Fas分子表达缺陷，继而引发类似人类SLE发病中起重要作用的因素．B淋巴细胞过度激活[29-32】，以及显著的淋巴腺

4、病、脾肿大、大量抗DNA抗体和肾炎为特征的SLE动物模型。MRL／lpr发生SLE具有性别差异性，雌性高发㈣，这与人类SLE具有相似性(女性：男性=9：1)．该鼠可出现侵蚀性关节炎，抗DNA、抗Sm、抗su、抗核苷P抗体(抗RibP抗体)、高滴度ANA，高丙种球蛋白血症最突出，半数出现RF。肾脏损害为亚急性增生性肾小球‘肾炎，轻中度蛋白尿，其50％死亡率发生于第5个月[25-27]。小鼠约12周龄时开始出现病理改变，在15．20周2中华眼镜蛇蛇毒在系统性红斑狼疮模型鼠体内发挥的药效和机制研究研究背景龄时出现血管炎和肾脏损伤，肾脏病理表现和人类的狼疮

5、肾炎相似，表现为炎细胞浸润、血管炎、系膜细胞增殖以及间质小管病变，多在6．8月龄时死亡【2引。特别指出的是，该鼠在SLE活动阶段会出现行为活动异常现象，并且经实验确证已排除其预先已存在中枢神经系统功能障碍的干扰[33‘351，可以很好的用作研究SLE发病与引起异常神经精神症状的相互关系。二、中华眼镜蛇蛇毒研究现状蛇毒是蛇的毒腺分泌的多种组分构成的复杂的混合物。含有多种蛋白质、多肽、酶类和其国内它小分子物质，具有广泛的生物学活性，可介导神经递质的释放，突触行为和神经活性改变，参与镇痛，抗肿瘤、学习记忆以及药物奖赏等‘36,37】。眼镜蛇组分中的长链神

6、经毒素(Cobratoxin，CBTX)，甚至可以通过多种方式改变中枢和周围神经系统的兴奋性传递，从而影响正常的神经活动【381。祖国传统医学也认为眼镜蛇极其毒性成分可通经络，祛风湿，并具有强身健体的功效E”]。早在二十世纪初，人们就开始应用蛇毒来缓解恶性肿瘤疼痛、神经痛和关节痛【48,49】，甚至有临床试验发现蛇毒可用于治疗三叉神经痛【501，随后出现一系列蛇毒有类似吗啡样镇痛作用的报道。随着研究的不断深入，现在蛇毒极其制品己应用于临床，除了镇痛作用外，在抗风湿、抗肿瘤以及在神经系统疾病方面都有很好的疗效。蛇毒中许多成分被人们广泛研究过，刘艳丽等

7、[40】研究发现眼镜蛇蛇毒中短链神经毒素具有抗炎性疼痛和吗啡依赖的作用，并且在抑制佐剂性关节炎方面具有良好的作用。注射用眼镜蛇毒在临床上能够用于治疗顽固性疼痛【411，有50．70％的患者经治疗能够得到．疼痛的缓解，特别是针对和恶性病相关的严重性疼痛，而且已证明可以被用于减轻关节炎，带状疱疹，帕金森疾病以及一些神经系统疾病所伴有的疼痛。此外现今国内部分口服蛇毒制剂在临床上也已被用于疼痛，关节炎和肿瘤的治疗。近年来又有蛇毒可以影响实验动物的免疫功能的报导，但都用纯化或修饰后的神经毒素【511、多种蛇毒的混合制剂或眼镜蛇毒和其它中药等成分的复方制剂‘5

8、21。眼镜蛇毒长期毒性试验【53】也证明眼镜蛇毒对正常实验动物的血常规、心、肝、脾、肺、肾等均无影响。在粗毒的研究中，张亚