vegf和fn与慢性马兜铃酸肾病大鼠肾间质纤维化的关系及强的松干预治疗的作用

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1、山东大学硕士学位论文IL一1BMAPKHo_liNOSInterleukin一1D白介素-1B～Iitogen—activatedproteinkinase丝裂原激活蛋白激酶Hemeoxygenase—‘1血红素加氧酶一linduciblenitricoxidesynthase诱导性一氧化氮合酶7山东大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的

2、个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：丝醢型b日期：关于学位论文使用授权的声明本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：师答名：样日期：一山东大学硕士学位论文VEGF和FN与慢性马兜铃酸肾病大鼠肾间质纤维化的关系及强的松干预治疗的作用硕士研究生：张成银专业：

3、内科学(肾脏病)导师：许冬梅教授．‘‘-—J一刖舌1993年，比利时医师首先发现许多急于减肥的妇女在大量服用含广防己的减肥丸后，发生肾衰。于是，提出了“中草药肾病"(Chineseherbsnephropathy)n1。1999年7月，英国报道了两个因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭的病例乜3。2000年7月，美国媒体大肆渲染英国和比利时发生的上述事件，FDA(食品与药物管理局)立即下令禁止马兜铃属草药进口，并决定收回市场上销售的含有马兜铃酸的中成药。随后法国、加拿大、德国、西班牙等10多个国家纷纷作出相应

4、禁令。2001年1月17日，马来西亚全面禁止销售含有马兜铃酸的中药，立即取消龙胆解毒片、百咳灵片、气管炎咳喘片等17种含有该成分成药的注册，限定所有的医院和销售公司立即停止销售和收回成药。香港和新加坡也发出禁令，迫使含有马兜铃酸的中药退出市场。2001年6月20日，FDA又要求消费者停止服用并回收含有马兜铃酸的八珍散、当归四逆汤、导赤散、甘露消毒丹、龙胆泻肝汤、排石汤等13种中国中草药制剂。一系列事件使中草药肾病这个概念为国内外不少学者所接受。但此概念并不确切，不宜引用。因为“中草药肾病"是由少数中草药中的主要毒性

5、成分马兜铃酸所致，故国内大部分学者称之为马兜铃酸肾病(AristolochAcidNephropathy，AAN)．马兜铃属植物有350种，我国主要有关木通、广防己、汉中防己马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风、威灵仙、大风藤及细辛等。从及其体内代谢产物马兜铃内酰胺是致病的主要化学成分。根据临床表现和病理特点，AAN可分为急性型、肾小管功能障碍型和慢性型。目前AAN发病机制仍不十分清楚，急性AAN常在短期大剂量用药后发生，其病理表现为急性肾小管坏死(acutubularnecrosis，ATN)：慢性ANN常在长期小剂量

6、用药后发生，其病理表现为寡细胞性肾间质纤维化，肾间质纤维化是各种肾脏8山东大学硕士学位论文疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。此病病理机制有多种观点和假说，近年来较多的研究支持细胞毒学说及肾缺血假说：一，细胞毒学说(1)肾小管上皮细胞坏死或凋亡。黎磊石口1于1999年提出“马兜铃酸(从)’’具有“胞质毒"的特性，长期滞留于细胞内，可以直接损害肾小管上皮细胞，特别是近端小管上皮细胞。体内、外实验研究及临床研究均表明，从尤其短期内大剂量的从可引起小管上皮细胞凋亡和坏死，出现急性AAN，中小剂量的从可使细胞变性及萎缩，发生

7、慢性肾间质纤维化，逐渐出现瘢痕形成和间质纤维化Hq∞及肾小管功能障碍型AAN，且电镜观察到AA对肾小管上皮细胞超微细胞影响主要为核变异。(2)肾小管上皮细胞转化为肌成纤维细胞。近年研究发现，肾小管上皮细胞在特定条件下可转变为肌成纤维细胞(myofibroblast)，此现象称为肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化(TEMT)Ⅲ’，且此转分化可能与转化生长因子Bl(TGF-131)有关n2’1引，不少学者认为此转分化是导致肾间质纤维化的重要机制之一。国内研究认为，从与某些生长因子、细胞因子、原炎症因子(如MCP—I)共

8、同作用，可引起人类肾小管上皮细胞(Hkc)转分化为肌成纤维细胞，较大剂量的从引起Hkc不断细胞凋亡和转分化均逐渐加重肾小管萎缩，促进肾间质纤维化n钉。对慢性AAN患者免疫组化检查，发现本来不表达的Q一平滑肌肌动蛋白(Q—SMA)及波形蛋白的肾小管上皮细胞，此时出现高表达，且TGF-13l表达增强，定量分析发现肾小管间质的Q—SMA及波形蛋白表达面积与胶原I、