氟维司群pla-mpeg微球的制备和工艺优化

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1、氟维司群PLA-mPEG微球的制备和工艺优化王九成，梁国正(710072西安，西北工业大学理学院应用化学系)[摘要]　目的研究以聚乳酸-单甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-mPEG)为载体材料的氟维司群微球的最佳制备工艺。方法采用“乳化-液中干燥法”制备氟维司群PLA-mPEG微球,对微球的外观形态、粒径、包封率、载药量、收率和体外释放等理化性质进行了检测。运用正交试验设计，以载药量为指标优化微球的制备工艺。结果通过对正交试验结果进行方差分析，最佳制备工艺为：A3B1C1D2，即油相-水相体积比为1:60，聚乙烯醇在水相中的浓度为0.2%，PLA-mPEG在油相中的浓度为5%，乳化剪切速度为2

2、300r/min。按优化条件制备的载药微球表面圆整，载药量、包封率和收率分别为18.0%、92.2%、85.4%，大部分微球的粒径为10～40mm，药物体外释放76h约为88%，释药特性符合Higuchi方程。结论采用“乳化-液中干燥法”制备氟维司群PLA-mPEG微球载药量、包封率和收率均较高,且粒径均匀,具有较好的缓释效果。该法合理、可行,可用于氟维司群PLA-mPEG微球制剂的研究。[关键词]　氟维司群；微球；PLA-mPEG嵌段共聚物；正交设计[中图法分类号][文献标志码]A[通信作者]梁国正，电话：（0512）61025828，E-mail：lgzheng@nwpu.edu.cn聚乳

3、酸和乙醇酸的共聚物(Poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)是一种常用的制备微球的生物可降解材料，其虽然可以使药物达到缓释或控释作用，但其最大的缺点是其在体内降解过程中产生的乳酸，可增加体内环境的酸性，从而影响pH敏感性药物的稳定性，并对注射部位组织产生刺激作用，引起炎症反应。“聚乳酸-单甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物”(PLA–mPEG)微球，可改善PLGA微球的缺点，是一种新的有效的微球载体材料[1]。氟维司群(Fulvestrant)是一种甾体类抗肿瘤药物，国外上市制剂——FASLODEX®是一种皮下注射给药的缓释制剂，由于其处方中使用了蓖麻油和乙醇，可引起过敏反应

4、[2]。使用PLA-mPEG(相对分子质量比为20000:2000)制备的氟维司群微球可明显改善FASLODEX®的缺点，具有广阔的应用前景。本实验采用液中干燥法制备氟维司群PLA-mPEG微球,通过正交试验设计，以载药量、包封率、收率、表面形态为指标优化微球的制备工艺。使用获得的最佳制备工艺条件制备的载药微球具有良好的缓释性能。1材料与方法1.1仪器高剪切混合乳化机(BME-100L型，上海威宇机电制造有限公司)，电热恒温水浴锅(HH•SY11-Ni型，北京市长风仪器仪表公司)，高效液相色谱仪(JASCO，PU-2089四元梯度泵，UV-2075紫外检测器，AS-2055智能进样器，日本分光

5、公司)，N2000色谱工作站(浙江大学智达信息工程有限公司)，SHA-A水浴恒温振荡器(江苏金坛正基仪器有限公司)，显微镜(日本NIKONSE)，扫描电镜(SEM，S800，Hitachi，Japan)。1.2药品与试剂氟维司群(99.0%，西安力邦医药科技有限责任公司)，氟维司群对照品(含量99.9%，西安力邦医药科技有限责任公司)，单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(自制)，Tween-80(试药级，日本东京化成工业株式会社)，聚乙烯醇(化学纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)，二氯甲烷(分析纯，天津化学试剂有限公司)，其他试剂均为色谱纯。1.3实验方法1.3.1乳化-液中干燥法(emuls

6、ioninliquiddryingmethod，O/W)制备氟维司群PLA-mPEG微球的制备取PLA-mPEG溶解在二氯甲烷中，加入氟维司群，超声使溶解后(油相)加入到含0.1%Tween-80的聚乙烯醇水溶液(水相)中，高速剪切乳化10min，置35℃水浴中搅拌5h，待二氯甲烷挥发完全，过125mm筛网过滤，收集滤液，滤渣弃去。将滤液通过10mm筛网过滤，收集滤渣。滤渣用适量蒸馏水洗涤5次，40℃真空干燥2h，即得氟维司群微球。1.3.2正交试验设计参考文献[4-8]及根据单因素考察结果，选择对微球制备工艺影响较显著的因素作为考察对象，即油相-水相体积比(A)、水相浓度(B，为聚乙烯醇的浓

7、度)、油相浓度(C，为PLA-mPEG的浓度)和乳化剪切速度(D)4个因素，以微球载药量为主要考察指标。因素水平见表1。表1氟维司群微球制备工艺研究正交因素水平因素水平AB(%)C(%)D(r/min)11׃150.055300021׃300.110230031׃600.22016001.3.3微球的形态取干燥微球适量，置载玻片上，加蒸馏水适量分散均匀，置显微镜下观察形状及大小。1.3.4载药量的