2009年乙型肝炎和丙型肝炎研究进展概览

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1、2009年乙型肝炎和丙型肝炎研究进展概览复旦大学附属华山医院翁心华自Blumberg60年代发现乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原颗粒并最终鉴定出HBV以来，慢性乙型肝炎的防控经历了前所未有的革命。80年代干扰素为代表的抗病毒治疗标志着慢性乙型肝炎的病因治疗有了可能，慢性乙型肝炎感染逐渐成为一个可治的疾病。但是干扰素的应答率低，对于应答不佳未能实现治疗目标的患者不能通过治疗获得长期维持应答，因此这个阶段属于慢性乙型肝炎既可治又难治的阶段。90年底末随着核苷类似物的上市彻底改变了慢性乙型肝炎难治的格局，更多的患者达到了HBeAg或者HBsAg的血清学转换目标，对于未能达到治疗目标的患者

2、也可通过核苷类似物的长期治疗达到治疗目的。随后又有阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定以及替诺福韦的上市进一步丰富了慢性乙型肝炎的治疗。虽然离彻底攻克慢性乙型肝炎尚有距离，但无疑慢性乙型肝炎的治疗已经到了可控可治的新阶段。同样，随着对丙型肝炎发病机制研究不断取得进展，在药物治疗方面随之取得巨大突破，蛋白酶抑制剂的即将上市可能会使得丙型肝炎彻底成为一个可治愈的疾病。2009年是乙型肝炎和丙型肝炎研究取得巨大进展并逐渐形成总结的一年。以下就这些研究进展作一概述。一、乙型肝炎（一）流行病学与自然史因HBV相关终末期肝病或肝细胞癌（HCC）而死亡的患者每年超过100万，并且占了5％～10%的肝

3、移植病例。HCC是全世界最常见的癌症之一，其中至少75%由HBV感染引起。由于安全和有效乙型肝炎疫苗的出现以及广泛免疫接种策略的实施，使HBV疾病负担得到了减轻，尤其是有效预防了肝硬化和HCC。从1992年开始接种疫苗，中国经过余年的努力，乙型肝炎携带率从2002年的9.09%进一步降至2007年的7.18%。HBV慢性感染的自然病程因人而异，从非活动性HBsAg携带者到进展程度不一的慢性肝炎，甚至发展为肝硬化和HCC。对慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明，在明确诊断后累积发展为肝硬化的比例在8％～20%，慢性乙型肝炎患者的死亡率和病死率与肝硬化或HCC的进展相关。通过广泛的疫苗接种

4、，已经有效降低了肝癌的发生率，而新治疗药物的出现也延缓或避免了肝硬化的进展。要想获得HCC诊断后长期生存的唯一方法就是通过定期B超筛查和AFP检测早期发现肿瘤。近年来对乙型肝炎自然史研究的成果，集中体现在对乙型肝炎免疫耐受临床意义认识上的深化，旨在解决是否需要在免疫耐受期或者ALT正常范围内即进行积极的抗病毒治疗。一项香港由Hui等进行的基于免疫耐受期患者的5年随访研究显示，处于免疫耐受期的患者（指高病毒载量、ALT正常）仅存在轻微的疾病进展。一项长达12.3年（中位时间）的台湾研究对1241例非活动性慢性HBV感染者进行了长期随访，发现其每年肝炎活动发生率为1.5%，而在30岁

5、以下者中更低。这些研究结果表明，对于年龄较轻的免疫耐受期的患者，不存在治疗的迫切性。但对于年龄较大且ALT水平处于正常范围高限的患者而言，则疾病进展情况有所差异。来自美国哈佛大学附属BI医学中心的研究和美国加州Tong等的研究则发现，在年龄超过40岁且ALT水平处于正常高限的患者中，肝脏的坏死性炎症和纤维化异常显著。对于这部分患者，应鼓励进行肝穿刺活检。肝活检结果表明，更高的ALT水平往往预示着更显著的免疫应答和广泛的肝脏损害。基于这些研究结果，今年的亚太共识首次就ALT水平提出了正常高值（ALT介于0.5～1×ULN），正常低值（ALT≤0.5×ULN）和轻微升高（ALT介于1

6、～2×ULN）3种类型；对于ALT水平超出正常高值的患者，尤其是年龄超过40岁者，建议进行肝活检，考虑是否需要进行积极的抗病毒治疗。以上对乙型肝炎自然史的研究进展，为临床医生掌握乙型肝炎治疗适应证提供了非常重要的理论认识和实践依据。（二）治疗目前已经有7种药物被批准用于治疗慢性乙型肝炎，普通干扰素-α(IFN-α)，拉米夫定，阿德福韦酯，聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFN-α-2a)，恩替卡韦，替比夫定和替诺夫韦。拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的口服药物，现在仍然在全世界广泛应用。然而，拉米夫定长期治疗易发生耐药。替比夫定是一种新的强效药物。1年治疗后，HBeA

7、g阳性和HBeAg阴性患者的HBVDNA不可检测率分别为60%和88%。1年的HBeAg血清转换率为23%，而拉米夫定则为21%。替比夫定的耐药情况优于拉米夫定，但是HBeAg阳性和HBeAg阴性患者第1年的耐药率仍然有5%和2%。最重要的是，24周时HBVDNA已经转阴的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，92周时的耐药率分别为4%和2%，而24周时HBVDNA大于4log10拷贝/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，92周时总的耐药发生率达30％～60%，至于24周时