hsf1对内毒素血症小鼠多器官损伤的保护作用及其机制

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1、分类号VDC博士学位论文密级HSFl对内毒素血症小鼠多器官损伤的保护作用及其机制TheprotectiveeffectofHSFlonmultipleorganinjuryinmicewithendotoxemiaanditsmechanism作者姓名：陈淑华学科专业：病理学与病理生理学学院(系、所)：基础医学院指导教师：肖献忠教授论文答辩日期幽!三：!!：堑．．答辩委员会主席中南大学二O一二年十月霸拥秀原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致

2、谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者虢蝉吼坐年土月兰日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网

3、络向社会公众提供信息服务。本课题受以下基金资助：·国家自然科学基金青年基金项目：HSFl及HSPs对全身炎症反应综合征的影响及其机制批准号：30330280·国家自然科学基金青年基金项目：磷酸酯酶在HSP70抑制LPS所致炎症反应中的作用研究批准号：30772022·国家自然科学基金青年基金项目：小鼠内毒素血症生物标志物的筛选及诊断与预测数学模型的建立批准号：81071594·湖南省自然科学基金青年基金项目：HSFl对LPS所致白细胞浸润的影响及其机制研究批准号：09JJ4012·湖南省湖南省科技计划项目：HSFl对急性肺损

4、伤小鼠中性粒细胞浸润的影响研究批准号：2011FJ3147博士学位论文中文摘要摘要脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)。虽然脓毒症的发生机制尚未完全阐明，但是革兰氏阴性细菌胞壁上的脂多糖(1ipopolysacchride，LPS)即内毒素启动体内免疫系统在脓毒症发病中的重要性已受到广泛关注。LPS进入机体内可激活多条信号转导通路，启动宿主防御反应，导致大量炎症介质基因的过度表达和全身炎症细胞活化。脓毒症发生机制的核心是感

5、染所引起的失控性炎症反应，其主要特征和机制是过度的中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophil，PMN)浸润，引起多器官损伤：‘热休克因子l(heatshockfactor1，HSFl)是调控热休克反应的关键转录因子。本室前期研究发现HSFl敲除小鼠(HSFl乒)对LPS的敏感性显著增强和生存率明显降低，表明HSFl对LPS所致的内毒素血症具有保护作用。但是HSFl的保护机制目前仍不清楚。内毒素血症的主要特征和机制是大量中性粒细胞浸润肺、肝和肾等。HSFl是否影响LPS所致内毒素血症的中性粒细胞浸润?目

6、前尚未见报道。为了探讨HSFl对LPS所致的内毒素血症小鼠的多器官损伤的保护作用和可能机制，本研究第一章采用复制内毒素血症小鼠模型，在整体水平进行一系列组织细胞损伤指标测定和组织学分析。结果发现与野生型(wildtype，WT)小鼠相比较，LPS注射4h引起HSFl√’小鼠释放到血清的炎性介质(IL．6和G．CSF)和器官损伤酶学指标(LDH、BUN和N-一T)水平明显升高，肺和肾微血管通透性和湿干比重显著升高。进一步研究发现LPS注射导致HSF1壬小鼠肺、肝和肾等易感器官的中性粒细胞浸润明显增多，组织损伤更加明显，与LPS

7、引起HSFl一．／J、鼠的生存率显著降低相一致。上述结果表明HSFl对LPS诱导的多器官损伤具有保护作用，其机制与抑制过度的中性粒细胞浸润有关。中性粒细胞浸润是涉及粘附和趋化作用的、受到精细调节的一个多步骤过程。最近，本室利用HSFl以和WT小鼠制备内毒素血症模型，采用含384个炎症因子基因的微阵列从内毒素血症小鼠肺组织中筛选HSFl调控的炎症相关基因，首次发现HSFl可能抑制与细胞的粘附和趋化有关的两个分子的表达：即细胞粘附分子P选择素糖蛋白博士学位论文中文摘要配体(P．selectinglycoproteinligand

8、1，PSGL．1)和趋化因子受体XCRl。这提示HSFl对LPS所致内毒素血症的中性粒细胞的粘附和趋化作用可能存在抑制作用。为了探讨HSFl对LPS所致的内毒素血症的中性粒细胞粘附作用的影响及其机制，本研究第二章采用HSFl4小鼠复制内毒素血症小鼠模型，运用抗粒细胞染色法在整体水平观察中性