ⅰ型糖尿病及高糖对低氧所致肺损伤和肺上皮癌细胞增殖的影响及其机制研究

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1、第二军医大学硕士学位论文Ⅰ型糖尿病及高糖对低氧所致肺损伤和肺上皮癌细胞增殖的影响及其机制研究姓名：王录美申请学位级别：硕士专业：病理学与病理生理学指导教师：刘宇健；卢建201205I型糖尿病及高糖对低氧所致肺损伤和肺上皮癌细胞增殖的影响及其机制研究j1古J；(糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征。近年来，由于社会人口不断老龄化、生活水平不断提高、膳食结构改变、牛活节奏同趋紧张及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率呈逐年上升趋势，糖尿病己成为继肿瘤、心血管病之后第三大严重威胁人类健康的慢性

2、疾病。糖尿病在临床以慢性、长期的高血糖为主要共同特征，可导致代谢紊乱、机体防御能力下降，由此累及多器官导致功能损伤。而近年来，糖尿病所致肺部损害也逐渐受到学者们的关注。最近Klein等对II型糖尿病患者肺功能相关研究做了系统性的分析，结果表明成年糖尿病患者用力肺活量和1秒钟用力呼气量等呼吸功能指标均显著低于非糖尿病对照组，并且其肺功能指标与血糖水平、糖尿病患病时间和严重性呈显著负相关。然而，糖尿病及高血糖影响肺功能的机制尚未完全阐明。糖尿病和持续高血糖对正常人体组织器官功能无疑具有损伤性的作用，同时大量研究表明这些病理

3、因素对肿瘤细胞增殖分化也有着显著的影响，但其具体作用却因不同组织器官以及糖尿病类型而异。最近Ferguson等对小鼠II型糖尿病模型的研究表明，高胰岛素血症可以显著促进乳腺癌病程进展及肺转移，然而糖尿病及高血糖是否促进肺部原发性肿瘤细胞的增殖及转移尚未见深入研究。因此本课题主要进行了以下两部分的研究：第一部分：I型糖尿病对低氧诱导肺损伤的影响及其机制。具体实验结果如下：1．病理学检查结果显示，与单纯缺氧组小鼠相比，STZ诱导的I型糖尿病小鼠低氧处理后肺泡间隔广泛增宽，肺泡破坏，肿泡壁血管充血增厚断裂，间质问隙和肺泡腔内

4、充满水肿液及大量浸润的炎性细胞和渗出的红细胞，肺损伤更为严重。2．肺组织脂质过氧化指标丙二醛(MDA)和中性粒细胞浸润指标髓过氧化酶(MPO)的检测结果表明：与对照组相比，单纯糖尿病组、单纯缺氧组和糖尿病缺氧处理组的MDA含量及MPO活性均增高，其中糖尿病缺氧处理组MDA和MPO值显著高于单纯缺氧组。3．肺组织炎症介质检测显示，与单纯缺氧组小鼠相比，低氧处理的糖尿病小鼠肺组织中促炎细胞因子IL．1D、IL．6明显升高。4．荧光实时定量PCR和westernblot结果显示，与对照组相比，模式受体TLR4mRNA和蛋白在

5、糖尿病小鼠肺组织中表达显著增多。5．糖尿病小鼠肺组织中氧化应激相关的转录因子叉头蛋白01(Forkheadbox01，FOX01)和FOX03a表达量较正常对照组明显增加。6．糖尿病小鼠肺组织FOXOs靶基因p21和GADD45mRNA表达水平明显升高，第二军医大学硕士学位论文并且能加强低氧上调p21和GADD45mRNA表达的效果。结论：本实验首次证实糖尿病小鼠低氧处理后肺损伤较低氧处理的对照小鼠明显加重，促炎介质表达也明显增多；进一步研究表明I型糖尿病小鼠肺组织中FOXOs和TLR4表达显著增加可能是糖尿病小鼠加重

6、低氧诱导肺损伤的关键机制。第二部分：高糖促进肺上皮癌细胞A549增殖的机制研究。具体实验结果如下：1．高糖剂量依赖性促进A549细胞增殖、抑制细胞凋亡。2．高糖剂量依赖性抑制A549细胞中抑癌基因p53及其靶基因p21的表达3．高糖剂量依赖性促进去乙酰化酶SIRTl、FOX01和FOX03a表达。4．抗氧化剂白藜芦醇可部分阻断高糖的促细胞增殖(P<0．05或O．01)，JNK抑制剂完全逆转高糖的促细胞增殖及抑制p53表达的作用。5．高糖可以剂量依赖性降低IL．8mRNA的表达，JNK抑制剂和白藜芦醇均可逆转高糖对IL．

7、8的抑制作用。结论：本部分实验证实高糖可以显著促进肺上皮癌细胞A549增殖、抑制细胞凋亡，高糖通过激活JNK信号途径抑制p53表达可能在高糖促A549细胞增殖过程中起关键作用。关键词：高糖，TLR4，低氧，肺损伤，增殖，FOXOs，p53，SIRTlI型糖尿病及高糖对低氧所致肺损伤和肺上皮癌细胞增殖的影响及其机制研究AbstractDiabetesisanabnormalmetabolicsyndromewhichiscausedbytheinteractionofthegeneticandenviromentalfa

8、ctors．Theglobalincidenceofdiabetesincreasesbyyears．Ithasbecomeseriousthreattohumanhealthfollowedbytumorandcardiovascularandcerebrovasculardiseasesduetotheagingpopulat