自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化血清代谢组学初步研究

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1、浙江大学硕士学位论文自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化血清代谢组学初步研究姓名：刘薇申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：黄建荣201202浙江大学硕J：学位论文中文摘要自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化患者血清代谢组学初步研究浙江大学医学院内科学硕士研究生刘薇导师黄建荣中文摘要研究背景自身免疫性肝炎(AIH)和原发性性胆汁性肝硬化(PBc)因临床表现的不典型及常有重叠综合征的发生，临床诊断尚存在很多困难，发病机制未明，缺乏特异性化验手段，确诊均需创伤性肝脏穿刺，故寻找其他研究自身免疫性肝病的机制和诊断方法的可

2、能性就显得尤为重要。肝脏为人体最主要的代谢器官，是三大物质代谢的枢纽。肝脏如果有病理生理改变，与之相关的代谢势必会产生相应的变化。代谢组学是属于系统生物学研究的新平台，是通过研究生物体系受到各种扰动后各种代谢物质发生的变化研究生命体．代谢组学研究中较常用的方法包括核磁共振(NMR)、气相色谱．质谱(GC／Ms)、液相色谱．质谱(Lc／Ms)。其中超高效液相色谱．质谱联用技术(uPLc)因为高效、灵敏等优点，得到越来越多地的应用。代谢组学目前已在一些疾病的诊断、发病机制、预后判断上得到初步研究应用，如在肾细胞癌，胆

3、管癌，食管癌以及糖尿病的诊断中表现优秀。本研究运用以uPLC／MS为基础的血液代谢组学研究方法对AIH和PBc的患者进行了血液代谢组学的初步研究。通过研究自身免疫性肝炎(AlH)、原发性胆汁性肝硬化(PBc)患者与正常人间的血液代谢谱差异，寻找潜在的生物标记物；为临床诊断提供新的思路和方法，并尝试建立AIH与PBc的代谢组学鉴别诊断模型。Il浙江人学硕士学位论文中文摘要方法：选择临床诊断为AIHl9例和PBc20例患者及正常健康人25例，应用非靶向的线性梯度超高效液相色谱质谱系统检测血清中的小分子代谢物质．对超高

4、效液相色谱．质谱(uPLc舢s)的检测数据进行多变量数据分析，建立AIH和PBc鉴别诊断模型，并验证诊断模型的效力。筛选生物标记物，并分析各组血清中生物标志物的变化情况。结果：在负离子模式下自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化的代谢图谱明显不同，构建了可以鉴别诊断AIH和PBC的代谢组学偏最小二乘模型(PLS)，该模型解释能力和预测能力都很好(R2Y=0．991，Q2=O．943)，ROC曲线下面积为1，包括4例AIH，4例PBC，4例AIH．PBC重叠综合症患者在内的外部验证结果显示，AI}L及PBC组分组完全正

5、确，且AIH．PBc重叠症标本位于单独的区域。共鉴定出了6类生物标记物：胆汁酸(bile∞ids)，溶血卵磷脂(1ysophosphatidylcholine，LPC)，卵磷脂(phosphatidylcholine，PC)，鞘磷脂(sphingomye】in，SM)，游离脂肪酸(舶e角姆acids，FFA)。苯丙氨酸(Phenvlalanine)。胆汁酸在疾病组血清含量升高，LPC．PC，SM，FFA在疾病组降低，PBC血清中以上物质改变程度高于AlH，AIH．PBc重叠症组物质的改变介于AIH与PBc之间。苯

6、丙氨酸仅在AlH组中较健康对照组升高有统计学意义．结论：通过对自身免疫性肝炎患者、原发性胆汁性肝硬化患者和健康人群血清进行代谢组学研究，结合多变量统计分析方法，发现代谢组学技术对自身免疫性肝病的诊断及机制研究具有一定的帮助，是一种值得引起重视的研究疾病诊断和机制的方法。关键词：代谢组学；uPLc／Ms；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；多变量分析lnAserummetabolomicanalysisofprimarybiliarycirrhosisandautoimmunehepatitisf．0rdiagnO

7、sisandbiomarkerdiscoVeryBackgrOundZhejiangUniVersityInternalmedicineCandidateLiuWeiSuperVisorHuangJianI。ongAbstractDuet0VariabIeclinicalandlaborato巧findings，nlediagnosisofautoimmuneliverdiseaSe(AILD)isalwaysachallenge．PI．eviousstudieshaveevaluatedthediagnosti

8、cValueofmanykiIldsofdiseaSesusingme诅bolomicsmethods．Theliverist11emoStimport锄tmetabolicorg锄ofthebody舳dthehubofmetabolism．ThelivcrpathophysioIogicchanges，willleadt0metabolicnet、vorkchanges