脑血管狭窄患者外周血中树突状细胞数量变化的研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文脑血管狭窄患者外周血中树突状细胞数量变化的研究QuantitychangesStudyofperiphera1blooddendritiCce1lSinpatientSwithcerebrovascularstenosiS课题来源：广东省科技计划项目专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员神经病学刘鹏刘亚杰教授徐恩教授刘振华教授谢惠芳教授杨卫红教授刘亚杰教授谭盛教授论文评阅人徐思教授谢惠芳教授2012年5月3日广州硕士学位论文脑血管狭窄患者外周血中树突状细胞

2、数量变化的研究硕士研究生：刘鹏指导教师：刘亚杰摘要研究背景：目前基础和临床的大量研究资料都证实炎症反应在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生、发展及由其导致的临床事件的发生过程中扮演着决定性的角色[1】。DCs作为激活T淋巴细胞最主要的抗原提呈细胞，拥有着决定T淋巴细胞活化、凋亡及聚集等的重要功能【2】。DC和另外一种拥有抗原提呈功能的细胞——巨噬细胞都起源于骨髓造血干细胞[3]。DC存在于人体的许多器官和组织中，虽然这些DC都具有抗原呈递功能，但在具体作用方式方面存在明显差异[4】

3、。根据DC表面表达的分子标记物可将其分为不同亚型[5】。虽然巨噬细胞也有抗原提呈功能，但更多扮演着吞噬侵入人体的外来物质的“清道夫’’，其抗原提呈功能与DC相比要弱的多[6】。与巨噬细胞不同，DC可以感受到人体内环境的微小变化，是专职的抗原提呈细胞，拥有强大的激活幼稚T淋巴细胞的功能【7】。1967年，Mosier[8]发现在抗原和T／B淋巴细胞之间需要一种“辅助细胞”来特异性激活T／B淋巴细胞，并将这种细胞称为“信息传递者"。现已知道，DC、巨噬细胞和部分B淋巴细胞均可起到这种“信息传递者”的作用，而D

4、C是将抗原物质传递给T淋巴细胞的最主要的抗原提呈细胞，被称为“专职抗原提呈细胞"。概括起来，DC的抗原提呈功能就是先在人体外周捕获侵入人体的抗原物质，继而迁徙到淋巴器官，将经过处理的抗原物质以抗原肽一MHC分子复合物的形式提呈给幼稚T淋巴细胞，从而激活T淋巴细胞，使其分化为对DC所提呈抗原物质具有特异活性的成熟T淋巴细胞。在这一过程中，DC也从抗原捕获样式T前言转换成T淋巴细胞的激活样式，并在T淋巴细胞带的周围定居下来，继续起着提呈抗原物质和释放协同刺激信号的作用，使T淋巴细胞达到最佳的活化状态【9】。从

5、19世纪就丌始了对免疫炎症机制在动脉粥样硬化斑块形成过程中地位的激烈争论。19世纪中叶德国病理学家Virchow坚．称免疫炎症机制在AS的形成过程中起着首要的决定性作用，但在当时其观点并未得到其他病理学家的认可[10】。随着免疫组织化学染色等现代研究方法的进展，T淋巴细胞等免疫炎症细胞在动脉粥样硬化斑块中逐渐被发现。在小鼠模型中采用定向敲除编码协同刺激信号和促炎症反应细胞因子的基因后，AS的发生率显著下降；同样，采用转基因方法增加免疫反应强度则可加速AS。因此，AS是一种慢性免疫炎症疾病的观点已得到越来越

6、多的认可【11】。血液中高浓度的胆固醇被认为是启动这一免疫炎症反应的首要因素[12】。胆固醇在血液中主要是由低密度脂蛋白(Low．densitylipoprotein，LDL)运输，这种运输形式主要是由酯化的胆固醇和三酰甘油外周包裹着磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白B100(apolipoproteinBl00，ApoBl00)外壳构成[13】。ApoBl00与细胞外蛋白聚糖相结合可使该复合物运输形式通过离子通道，从而造成LDL在血管内膜沉积。随后，LDL可以被内膜中的髓过氧化物酶、脂氧合酶以及内膜中的其他氧化

7、物质氧化，形成氧化型LDL(oxidized．LDL，oxLDL)，而DC可以捕获oxLDL然后将其递呈给T淋巴细胞，从而参与AS斑块的发生和发展。实验研究证实，在载脂蛋白E基因敲除的小鼠模型中注入负载oxLDL的DC可导致AS的发生【14】。在小鼠中，胆固醇可触发血管内膜下DC对脂质的摄取，从而引起最初的泡沫细胞和脂质条纹的形成[15，16]，而活化的T淋巴细胞可促使巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬脂质，形成更多的泡沫细胞并加速动脉粥样硬化斑块的形成[17】。研究表明，冠心病患者外周ffllDC的数量和功能均出

8、现显著异常[18]，CDllc+mDC数量显著减少，而pDC数量无显著变化，mDC／pDC≥4对于区分急性冠脉综合征和稳定性心绞痛具有重要意义[19】。另外，冠心病患者血浆FMS样络氨酸激酶3配体(FMS—liketyrosinekinase3ligand，Flt3L)水平显著降低，并与DC数量存在显著相关性，而粒细胞一巨细胞集落刺激因子(granuloeyte—macrophagen硕士学位论文colony-stimulat