白黎芦醇甙对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠erk通路的影响及其改善学习记忆能力的机制研究

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1、白藜芦醇甙对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠ERK通路的影响及其改善学习记忆能力的机制研究计：学位论文：105页表格：9个插图：28幅孙瑾指导教师：徐立新教授申请学位级别：博士学位论文提交日期：2012年4月学位授予单位：大连医科大学专业名称：中西医结合临床论文答辩日期：2012年5月学位授予日期：2012年6月评阅人：答辩委员会主席：独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而

2、使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：幺曼蔓。签字日期：边!碑上月丛曰目录一、摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(一)中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(二)英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5二、正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10论文一：白藜芦醇甙对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠一学习记忆能力的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16论文二：白藜芦醇甙对新生大鼠缺氧缺血脑损伤后ERK通路及p-CREB的作用⋯·⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一35论文三：缺氧缺血性脑损伤新生大鼠脑组织BDNF的表达及白藜芦醇甙的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49论文四：新生大鼠缺氧缺血后脑组织c—Jun表达及白藜芦醇甙的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70三、综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83(一)综述正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯·83(二)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯94四、附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯103五、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯105白藜芦醇甙对缺氧缺血性脑损

4、伤新生大鼠ERK通路的影响及其改善学习记忆能力的机制研究博士研究生：指导教师：指导小组：专业名称：孙瑾徐立新教授曲云霞教授中西医结合临床摘要目的：缺氧缺血性脑损伤(hypoxic．ischemicbraindamage，HIBD)是新生儿期危害最大的神经系统疾病之一，常引起新生儿死亡，存活者也存在不同程度的神经系统发育障碍。HIBD发病机制十分复杂，治疗主要采取综合性措施减轻症状，对脑细胞进行保护，尽量减轻脑组织的进一步损害。但是由于围产期脑细胞较成年期容易受损以及治疗窗口期的问题，导致这些治疗措施在新生儿仍需进一步探讨。而且对于成熟脑行之有效的治疗是否

5、在未成熟脑也能够表现出显著的神经保护作用，以及各种治疗方法对于不断发育的脑组织是否具有持续保护作用，仍需更多的研究。值得注意的是，在受到损伤同时，机体还会产生相应的保护性因子对抗损伤反应，如何上调保护性因子水平且降低损伤性因子水平是临床治疗的重要靶点。脑源性神经营养因子(brain．derivedneurotrophicfactor，BDNF)是突触可塑性和记忆的重要调节因子，在HIBD修复中起着重要的神经保护作用，而MAPK／ERK信号通路的激活可以反馈性抑制神经元的兴奋性毒性，起到神经保护作用，在各种细胞内信号激酶瀑布链中，细胞外信号调节激酶ERK是

6、脑源性神经营养因子发挥保护作用最可能的细胞内机制。脑缺氧缺血后磷酸化ERK的高表达可能是内源性神经保护反应的结果。缺氧缺血脑损伤后，即刻早基因(Immediate—earlyGenes，IEGs)如c．Jun在短期内迅速表达，导致了一些后期效应基因被抑制或激活，最终神经细胞坏死、凋亡。因此采用药物维持保护性信号通路的激活，上调脑损伤保护性神经营养因子水平，同时下调引起早期神经损伤的因子如c—Jun的水平，是临床治疗缺氧缺血性脑损伤的重要思路。已有的研究和我们的前期研究工作证明，中药单体白藜芦醇甙(Polydatin，PD)对心脑血管具有十分明显的保护作用

7、，它具有调节血管张力，抑制血小板聚集，改善微循环，保护血管内皮、抗氧化等作用，并对脑缺氧缺血后急性期的大脑组织细胞损伤具有一定的保护作用。目前，应用PD治疗急性脑梗塞、帕金森病以及老年性痴呆均已取得很好的临床效果。这些基础研究和临床实践的结合为长期寻找一种有效治疗新生儿HIBD的潜力药物提供了新思路，更为重要的是它体现了整体调节效应的中药治疗疾病宗旨。但是迄今为止，有关PD对未成熟脑HIBD后远期学习记忆能力的影响及其作用机制的研究甚少。基于以上研究和理论基础，我们提出设想，将PD运用到新生大鼠HIBD的治疗，研究缺氧缺血性脑损伤对于新生大鼠远期学习记忆

8、能力的影响，进一步探讨PD对于HIBD新生大鼠远期学习记忆能力的保护作用，从蛋白