mir-148a调控肝癌生长和转移的功能研究

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1、军医进修学院解放军总医院硕士学位论文MiR--148a调控肝癌生长和转移的功能研究姓名：范忠义申请学位级别：硕士专业：肿瘤学指导教师：杜楠2012-05-29军医进修学院硕二E学位论文MiR-148a调控肝癌生长和转移的功能研究中文摘要MicroRNA(miRNA)是一类小非编码RNA分子，其可以优先与靶基因mRNA的3’·非翻译区(untranslatedregion，UTR)结合进而抑制靶基因的表达。癌症已经成为危害人类生命的第一杀手，据估计10％一15％的癌症和病毒感染有关或是由病毒感染引起，如比较常见的肝癌就和乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，

2、HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitisCvires，HCV)感染有密切的关系。在病毒引发的相关肿瘤中miRNA表达的失调已有芯片数据报道，然而，在细胞内miRNA通过何种信号通路调控病毒相关肿瘤的发生和进展我们知道的还比较少。我们的工作则是发现了miR．148a／HPIP／mTOR信号通路调控病毒相关性肿瘤的生长和转移。目前关于人造血相关的前B细胞转录因子相互作用蛋f兰I(HPIP)的报道很少，主要集中在HPIP与雌激素受体(ER)等转录因子相互作用方面，对于HPIP在其他方面的功能从未报道。我们首先发现HPIP为miR．148a的直接靶基因，miR一148a

3、会降低HPIP的表达，HPIP表达的降低又会导致蛋白激酶B(proteinkinaseB，AKT)和细胞外信号调节激酶(extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)的抑制，而AKT和ERK的抑制又会抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路(roTOR)。接下来我们研究发现乙型肝炎病毒X蛋白(HepatitisBvirus(HBV)Xprotein，HBx)通过与抑癌蛋白P53相互作用抑制细胞内miR一148a的表达，进而激活HPIP及下游通路。miR．148a可以通过抑制HPIP介导的mTOR信号通路进而抑制HBx表达阳性的肝癌细胞的

4、生长、上皮细胞间充质转化、侵袭和转移。更重要的是，我们检测肝癌(HCC)患者组织发现，癌组织中miR．148a表达下调，并与HBV感染负相关；而HPIP在癌组织中表达上调，并与HBV感染正相关，但与miR．148a表达负相关。综上所述，HPIP是miR．148a的一个新靶点，miR．148a能够负向调节HPIP及通路的多个因子，抑制HBx表达阳性的肝癌细胞生长、EMT、侵袭和转移。因此，深入研究miR．148a在病毒相关癌症中的功能及其作用机制，激活miR-148a或抑制HPIP表达可能会成为癌症治疗中又一有效的治疗策略。关键词：miR．148a；肝癌；HPIP；

5、生长和转移ResearchonthefunctionofmiR-148ainhepatocarcinomagrowthandmetastasisAbstractMicroRNAs(miRNAs)aresmallnon—codingRNAmoleculesthatinhibitgeneexDressionbyinteractingpreferentiallywiththe3'-untranslatedregions(UTRs)oftargetmRNAs．Cancershavebeenthefirstkillerofhuman．Ithasbeenestimatedth

6、at10to15percentofcancersarecausedbyviralinfections．ThemostcommonarelivercancercausedbypersistentinfectionwithhepatitisBvirus(HBV)orhepatitisCvirus(HCV)．MicroRNAs(miRNAs)havebeenshowntobedysregulatedinvirus—relatedcancer．However,cellularmiRNApathwaysregulatingvirus。relatedcancerdevelop

7、mentandprogressionremainpoorlyunderstood．HerewereportthatthemiR．148a／HPIP／mTORpathwaycontrolsvirus-associatedtumorgrowthandmetastasis．Untilnow．1ittleisknownaboutthefunctionofhematopoieticpre-Bcellleukemiatranscriptionfactor-interactingprotein(HPIP)．ThepreviousresearchofHPIPwasmainlvfo

8、cused