lrp16参与宫颈癌放疗抵抗的机制研究

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1、军医进修学院解放军总医院硕士学位论文LRP16参与宫颈癌放疗抵抗的机制研究姓名：马晓星申请学位级别：硕士专业：妇产科学指导教师：孟元光；韩为东2012-05-21军医进修学院硕士学位论文题目：LRPl6参与宫颈癌放疗抵抗的机制研究中文摘要三RP』镰因是由解放军总医院于1999年克隆的一个人类基因。我们在之前的研究中发现抑制LRPl6的表达可以增加肿瘤细胞对辐射的敏感性，增加辐射诱导的细胞凋亡，但是具体的机制并不明确。近来研究发现，NF—KB(nuclearfactor-kappaB)在许多细胞类型中的高表达被认为是导致肿瘤细胞辐射抵抗的关键因素。所以，研究二Ff@]NF．

2、KB的信号转导通路，增强放疗疗效可作为放疗治疗癌症病人的一种新的辅助方法。但是对于电离辐射激活NF．KB的具体分子机制并不完全清楚。本研究探讨u冲16可能是参与辐射激活NF—KB通路中的一个关键分子。本研究共分2部分。一Ll冲16对电离辐射激活NF．KB入核的影响目的：在宫颈癌HeLaN胞中，阐明LI冲16对电离辐射激活NF．KB入核的影响。方法：通过免疫荧光技术检测电离辐射刺激后不同时间点NF．KB的核转位情况；然后分别过表达和抑制LRPl6的表达，采／fiWesternblot方法检测NF．KB在核蛋白与浆蛋白中的表达情况，IKB．仅总体蛋白水平及磷酸化水平。结果：电

3、离辐射后1h，可见NF．KB明显入核；过表达LRPl6可以促进NF．KB入核，提高IKB一仅的磷酸化水平，促进IKB．Ⅸ的降解；反之，；}qT@]LRPl6的表达可以抑制NF．KB入核，降低IKB一0【的磷酸化水平，阻碍IKB．仅的降解。结论：在宫颈癌HeLa细胞中LRPl6E}X影响电离辐射诱导NF．KB的入核，该研究对LRPl6参与肿瘤细胞产生辐射抵抗现象提供了一种可能的机制。二Ll冲16影响电离辐射诱导的NF．KB活性目的：在人类宫颈癌HeLa细胞中，研究LRPl6在电离辐射诱导核转录因子一1cB(nuclearfactor-KB，NF．KB)激活中的调控效应及分子

4、机制。方法：分别运用双荧光素酶分析和Westernblot方法检测LRPl6对KB．1uc报告基因及NF．KB下游靶基军医进修学院硕士学位论文因表达的影响。结果：双荧光素酶实验证实LRPl6过表达促进电离辐射诱导的KB一1uc活性，而抑制LRPl6降低电离辐射诱导的KB．1uc活性；Westernblot实验也显示，LRPl6过表达促进电离辐射诱导NF．KB的下游抗凋亡基因XIAP的表达，与之相对应的是抑制LRPl6降低电离辐射诱导NF．KB下游抗凋亡基因XIAP的表达。结论：宫颈癌HeLa细胞系中，LRPl6可以调节电离辐射诱导NF．KB的转录活性，并且调控NF-KB下

5、游抗凋亡基因XIAP的表达，为进一步阐明电离辐射激活NF—KB转录活性的分子机制奠定了基础。关键词：LRPl6；NF．KB；电离辐射；辐射抵抗4Title：theStudyofLRPl6InvolvingintheResistanceMechanismsofCervicalCancerRadiotherapyAbstractText：LRPl6genewasclonedin1999bythePeople’SLiberationArmyGeneralHospital，ahumangene．Inapreviousstudy,wefoundthattheinhibitionof

6、LRP16expressioncanincreasethesensitivityoftumorcellstoradiationandtheradiation．inducedapoptosis，buttheexactmechanismisnotclear．RecentstudiesfoundthathighexpressionofNF-KBinmanycelltypesarethoughttothekeyfactortocauseradioresistanceoftumorcells．Therefore，theinhibitionofNF-KBsignalingpathwa

7、ycanbeusedasanewhelpermethodbyenhancingtheefficacyofradiotherapywithradiationtreatmentforcancerpatients．However,itisnotentirelyclearthatthespecificmolecularmechanismsofNF．KBactivityinducedbyionizingradiation．Inthisstudy,LRPl6maybeakeymoleculeinvolvingintheNF-KBactiv