《临床药理学笔记》doc版

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1、临床药理学绪论临床药理学（Clinicalpharmacology）：临床药理学是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用的一门学科。用药方式：长期用药、偶尔用药、阶段用药一个治疗方案包括：剂量选择、给药途径、给药次数、给药时间。取决于给药的目的（治疗疾病or改善症状or预防用药）疗效vs副作用：获益风险比临床药理学研究内容：人和药物间的相互作用。包括：药代动力学PK、药效动力学PD、药物不良反应、药物间相互作用的规律。新药研发过程靶点选择（近百万种）à靶点确证à先导化合物发现à先导化合物研究（安全、有效）à先导化合物优化à首次试验申请àI、II、III

2、期临床à新药审评à投放市场（1~2种新药）首次试验申请之前为discovery筛选阶段，首次试验申请之后进入临床，development评价阶段IND：investigationalnewdrug进入临床试验阶段的药物，药物可以进入临床研究NDA：newdrugapplication，完成了III期临床试验的药物，可以申报上市进入IV期基于模型的药物开发，需要在每个决策点上学习、确认、预测的连续性，使不确定性越来越小，对药物&疾病模型的信心越来越大。决策点：在进入临床III期大把花钱之前看这个药能不能继续研究下去，减少研究的沉默成本。现在注重I期临床（花钱少，但是重要的决策点）

3、主要研究内容临床研究要解决的问题（临床药理学的研究内容）：安全范围、量效反应、剂量配方、给药方案、剂型、药物相互作用、特殊人群；概念证明、疗效、安全性、受益-风险比、说明书I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。目的：在健康志愿者中研究人体对于药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内吸收、分布、消除的规律，为新药II期临床试验提供安全有效的合理试验方案。根据药物，目前没有规定要做什么，不要做什么II期：初步评价治疗作用、药物对适应症患者的治疗作用和安全性，为III期的给药方案提供依据。包括随机盲法和对

4、照试验。目的：在设对照组条件下，对少数病人仔细考察和评价新药的疗效、适应症和不良反应；要求对新药的有效性、安全性作出初步判断。III期：治疗作用的确证阶段。扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的有效性，安全性，评价利益与风险关系。目的：进一步验证药物对于目标适应症患者的治疗作用及安全性，评价利益与风险关系，最终作为药物注册申请获得批准提供充分的证据。（一般不要求双盲法）IV期：新药上市后由申请人自主进行的应用阶段研究。考察在广泛使用条件下药物的疗效和安全性。重点考察不良反应，包括大规模、长期研究了解该药对于病死率，发病率的影响。临床试验设计采用的方法新药临床研究包括：临床试验和

5、生物等效性试验新药临床试验分为I、II、III、IV期I期-人体安全性评价试验（耐受性试验，药物代谢动力学试验），提供给药方案II期-随机、双盲、对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，确定剂量III期-扩大的临床试验。进一步评价有效性及安全性IV期-新药上市后监测。在广泛临床应用条件下考察疗效和不良反应试验设计的4R原则代表性（representativeness）：受试对象的确定符合统计学样本抽样原则重复性（replication）：试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性（randomization）：病人分组随机化；设置对照试验；盲法试验合理性（rational

6、ity）：切实可行，设计符合专业要求，设计符合统计学要求剂量—暴露—效应关系临床试验设计紧紧围绕剂量—暴露—效应关系展开。暴露：血药浓度的变化。因为不同的人用同一剂量的药物，血药浓度会不一样（暴露不一样），剂量效应曲线会不一样。影响剂量—暴露—效应的因素：①ADME（药物生物特征、极性、代谢、相关酶）：暴露、absorption吸收、distribution分布、metabolism代谢、excretion分泌②效应response：用生物标记物、serogate来评价③协变量：病生理状态、人口统计学特征（肥胖、种族、身高、性别）、肝功肾功等指标效应曲面（右图）：z为剂量，y为

7、暴露，x为病人的基本状态。RCT实验：随机对照的临床研究。与安慰剂、阳性药物等对照。限制：只能体现剂量—暴露曲面上的一个点，针对性不够。【06级：何时暴露-效应关系的关联性优于剂量-效应关系】临床用药中的药效学问题成功用药的关键点①正确的作用靶点和靶点分子②正确的适应症和适应症病人③正确的生物标志物（准确分析评估指标的变化）④正确的分析方法⑤正确的研究、分析和解释⑥正确的药物分子、剂量、给药途径和给药方案评估药物的终极指标：生存。药物治疗的终极目标：生存目标。但用这个指标评估药效很低，所以需